La enfermedad de Stargardt es la enfermedad retiniana hereditaria de un solo gen más común . [1] En términos de la primera descripción de la enfermedad, [2] sigue un patrón de herencia autosómico recesivo , que posteriormente se ha relacionado con variantes del gen bialélico ABCA4 (STGD1). Sin embargo, existen enfermedades similares a Stargardt con fenotipos imitadores que se denominan STGD3 y STGD4, y tienen una herencia autosómica dominante debido a defectos en los genes ELOVL4 o PROM1 , respectivamente. Se caracteriza por una degeneración macular que comienza en la niñez, adolescencia o edad adulta, resultando en una pérdida progresiva de la visión. [3]
La presentación suele ocurrir en la infancia o la adolescencia, aunque no existe un límite de edad superior para la presentación y es posible un inicio tardío. El síntoma principal es la pérdida de agudeza visual, incorregible con gafas. Esto se manifiesta como la falta de la capacidad de ver detalles finos al leer o mirar objetos distantes. Los síntomas generalmente se desarrollan antes de los 20 años (edad promedio de aparición: ~17 años), [4] e incluyen: visión ondulada, puntos ciegos , visión borrosa , pérdida de percepción de profundidad , sensibilidad al deslumbramiento, alteración de la visión de los colores , [4] y dificultad adaptarse a la iluminación tenue (adaptación retrasada a la oscuridad). Existe una amplia variación entre los individuos en los síntomas experimentados, así como en la tasa de deterioro de la visión. La pérdida de visión se puede atribuir a la acumulación de subproductos de la vitamina A en las células fotorreceptoras y la visión periférica suele verse menos afectada que la visión central fina ( foveal ). [ cita necesaria ]
Históricamente, desde la primera descripción de Stargardt de su enfermedad homónima hasta hace poco, el diagnóstico se basaba en observar el fenotipo mediante el examen y la investigación del ojo. Desde la llegada de las pruebas genéticas , el panorama se ha vuelto más complejo. Lo que se pensaba que era una enfermedad es, en realidad, probablemente al menos tres enfermedades diferentes, cada una relacionada con un cambio genético diferente. Por lo tanto, actualmente resulta un poco confuso definir qué es la enfermedad de Stargardt. La enfermedad de Stargardt (STGD1) es causada por variantes del gen ABCA4 bialélico (es decir, autosómico recesivo). Es importante destacar que el genotipo exacto (es decir, combinaciones de ambas variantes ABCA4) tiene un alto pronóstico para la edad de inicio y la progresión de la enfermedad. [5] [6] [7]
Las enfermedades autosómicas dominantes similares a Stargardt se vincularon a genes como PROM1 (STGD3) o ELOVL4 (STGD4). Las mutaciones sin sentido desempeñan un papel aún por verse. [ cita necesaria ]
La frecuencia de portadores en la población general de los alelos ABCA4 es del 5 al 10%. [8] Diferentes combinaciones de genes ABCA4 darán como resultado una edad de aparición y patología retiniana muy diferentes. La gravedad de la enfermedad es inversamente proporcional a la función ABCA4 y se cree que la enfermedad relacionada con ABCA4 desempeña un papel en otras enfermedades como la retinitis pigmentosa, las distrofias de conos y bastones y la degeneración macular relacionada con la edad (DMAE). [9]
En STGD1, el defecto genético provoca un mal funcionamiento de la proteína transportadora del casete de unión a ATP (ABCA4) del ciclo de fototransducción visual . Un ABCA4 defectuoso provoca un transporte inadecuado de vitamina A por la retina y una formación acelerada de dímeros tóxicos de vitamina A (también conocidos como bisretinoides) y subproductos de degradación asociados. Los dímeros de vitamina A y otros subproductos son ampliamente aceptados como la causa de STGD1. Como tal, ralentizar la formación de dímeros de vitamina A podría conducir a un tratamiento para Stargardt. Cuando los dímeros y subproductos de la vitamina A dañan las células de la retina, aparecen gránulos fluorescentes llamados lipofuscina en el epitelio pigmentado de la retina [12] , que reflejan dicho daño.
En STGD4, un patrón de distrofia en mariposa es causado por mutaciones en un gen que codifica una proteína unida a la membrana que participa en el alargamiento de los ácidos grasos de cadena muy larga ( ELOVL4 ) [13]
El diagnóstico es en primer lugar clínico a través de la historia y el examen, generalmente con una lámpara de hendidura . Si se encuentran rasgos característicos, las investigaciones realizadas dependerán del equipo disponible localmente y pueden incluir oftalmoscopia con láser de barrido , que resalta áreas de autofluorescencia asociadas con patología retiniana. La tomografía de coherencia óptica de dominio espectral , la electrorretinografía y la microperimetría también son útiles con fines de diagnóstico y pronóstico. La angiografía con fluoresceína se utiliza con menos frecuencia que en el pasado. Estas investigaciones pueden ir seguidas de pruebas genéticas para evitar diagnósticos erróneos. Otras enfermedades pueden tener características fenotípicas superpuestas con la enfermedad de Stargardt y la enfermedad en sí tiene múltiples variantes. En un estudio, se encontró que el 35% de los pacientes diagnosticados con la enfermedad de Stargardt mediante un examen físico oftálmico fueron diagnosticados erróneamente cuando se realizaron pruebas genéticas posteriores. [14] Las pruebas genéticas se pueden utilizar para garantizar un diagnóstico adecuado para el cual se puede aplicar el tratamiento correcto.
En la actualidad no existe ninguna terapia génica para la enfermedad de Stargardt. Sin embargo, los oftalmólogos recomiendan medidas que podrían frenar el ritmo de progresión. No existen ensayos clínicos prospectivos que respalden estas recomendaciones, pero se basan en la comprensión científica de los mecanismos subyacentes a la patología de la enfermedad. Hay tres estrategias que los médicos recomiendan para una posible reducción de daños: reducir la exposición de la retina a la dañina luz ultravioleta , evitar el exceso de vitamina A con la esperanza de reducir la acumulación de lipofuscina y mantener una buena salud general y una buena dieta. [ cita necesaria ]
El enfoque de MD Stem Cells que utiliza células madre derivadas de la médula ósea ha demostrado beneficios en diversas enfermedades de la retina. En Stargardt, el 94,1% de los pacientes mejoraron su visión o permanecieron estables y los resultados mostraron una alta significación estadística (p=0,0004). [15] Las razones para la mejora pueden incluir la transferencia de orgánulos (mitocondrias, lisosomas), una mayor eliminación de subproductos tóxicos de la vitamina A y la neuroprotección de los fotorreceptores. [dieciséis]
La luz ultravioleta tiene más energía y es un espectro de longitud de onda más dañino que la luz visible. En un esfuerzo por mitigar esto, algunos oftalmólogos pueden recomendar que el paciente use un sombrero de ala ancha o gafas de sol cuando esté al aire libre. [17] A veces, los médicos también instruyen a sus pacientes a usar gafas de color amarillo (que filtran la luz azul) cuando estén en interiores y bajo luz artificial o frente a una pantalla digital.
Ciertos alimentos, especialmente las zanahorias, son ricos en vitamina A, pero la cantidad contenida en los alimentos no es dañina. [17] Los alimentos con un alto contenido de vitamina A suelen ser de color amarillo o naranja, como la calabaza y la batata, pero algunos, como el hígado, no lo son. Hay suplementos en el mercado con más de la cantidad diaria de vitamina A que se deben evitar, pero cada individuo debe comentar esto con su médico.
El tabaquismo, el sobrepeso o la obesidad y la mala calidad de la dieta también pueden contribuir a una degeneración más rápida. Por otro lado, el consumo de pescado azul, en una dieta similar a la que recomiendan los médicos para la degeneración macular asociada a la edad , puede utilizarse para frenar la progresión de la enfermedad. [ cita necesaria ]
Los avances tecnológicos han aportado dispositivos que ayudan a los pacientes de Stargardt que están perdiendo la visión a mantener su independencia. Las ayudas para la baja visión pueden variar desde lentes de mano hasta dispositivos electrónicos y pueden permitir que quienes pierden la visión puedan realizar sus actividades diarias. [17] Algunos pacientes pueden incluso optar por servicios en persona.
El pronóstico a largo plazo para los pacientes con enfermedad de Stargardt es muy variable y depende de la edad de aparición y de los alelos genéticos . [5] [6] [7]
La mayoría de los pacientes progresarán hasta la ceguera legal, lo que significa que se perderá la visión central de lectura. Sin embargo, los estudios de perimetría y microperimetría indican que la sensibilidad a la luz periférica se conserva durante mucho tiempo en una fracción significativa de todos los pacientes (es decir, >50%). [6] [18] La enfermedad de Stargardt no tiene ningún impacto en la salud general y la esperanza de vida es normal. [19] Algunos pacientes, generalmente aquellos con la forma de aparición tardía, pueden mantener una agudeza visual excelente durante períodos prolongados y, por lo tanto, pueden realizar tareas como leer o conducir. [13]
Un estudio epidemiológico prospectivo de 2017 que reclutó a 81 pacientes con STGD durante 12 meses informó una incidencia de entre 1 y 1,28 por 10 000 personas. La mediana de edad de presentación fue de 27 años (rango de 5 a 64 años), la mayoría (90%) eran sintomáticos, con una mediana de agudeza visual equivalente a Snellen de 20/66. [20]
Karl Stargardt (1875-1927) fue un oftalmólogo alemán nacido en Berlín. Estudió medicina en la Universidad de Kiel y se graduó en 1899. Más tarde se convirtió en jefe de la clínica de oftalmología de la Universidad de Bonn, seguido de un puesto como catedrático de oftalmología en la Universidad de Marburg. En 1909 describió a 7 pacientes con una distrofia macular de herencia recesiva, hoy conocida como enfermedad de Stargardt, describiéndose como una reducción progresiva y severa de la visión central, que se desarrolla en la primera y segunda década de la vida. [21] [2]
Hay varios ensayos clínicos en varias etapas que involucran varias áreas terapéuticas potenciales, terapia génica, terapia con células madre, terapia con medicamentos y retinas artificiales. En general, todos están probando la seguridad y los beneficios de sus respectivas terapias en ensayos de fase I o II . Estos estudios están diseñados para evaluar la seguridad, la dosis y la eficacia en un pequeño número de personas en la Fase I y en la Fase II se evalúan criterios similares en una población más grande pero se incluye una mayor comprensión de los posibles efectos secundarios. [ cita necesaria ]
La terapia génica está diseñada para insertar una copia de un gen corregido en las células de la retina. La esperanza es devolver la función celular a la normalidad y el tratamiento tiene el potencial de detener la progresión de la enfermedad. Esta terapia no restaurará la visión deteriorada a la normalidad. La investigación la lleva a cabo una asociación entre Sanofi y Oxford BioMedica . Se utiliza un vector lentiviral para administrar un gen normal al tejido diana mediante una inyección subretiniana . La terapia se conoce como SAR422459 y se interrumpió prematuramente debido a la interrupción del desarrollo del medicamento. [22]
Kubota Vision se encuentra en ensayos clínicos de fase III de un modulador del ciclo visual que modula la actividad del RPE65 para tratar la enfermedad de Stargardt. Kubota Vision publicó los resultados de un estudio de rango de dosis de un medicamento conocido como Emixustat, con hallazgos que afectarán la selección de dosis para su ensayo de fase III que se completará en junio de 2022. [23]
La terapia con células madre implica inyectar células con el potencial de madurar y convertirse en células retinianas diferenciadas y funcionales. Esta terapia tiene el potencial de detener la progresión de la enfermedad y, a largo plazo, mejorar la visión. Para mejorar la visión, esta técnica necesitará replicar la compleja anatomía neuronal y de múltiples capas de la retina . Hay varios grupos de investigación que trabajan con células madre, uno de los cuales es Ocata Therapeutics . [24]
Alkeus Pharma está evaluando el potencial de la vitamina A deuterada como fármaco ALK-001. La esperanza es que la vitamina A deuterada reduzca la acumulación de metabolitos tóxicos de la vitamina A en la retina y, por lo tanto, reduzca la tasa de deterioro visual. Para crear vitamina A deuterada, algunos de los átomos de hidrógeno se reemplazan con el isótopo deuterio , que tiene un neutrón adicional y, por lo tanto, tiene el doble del peso atómico estándar del hidrógeno. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de Fase II utilizando ALK-001 con una fecha de finalización estimada para diciembre de 2024. [22] [25] [26]
MD Stem Cells, una empresa de desarrollo clínico de médicos investigadores que utiliza células madre autólogas derivadas de la médula ósea (BMSC), ha publicado los resultados de la cohorte de la enfermedad de Stargardt dentro de su ensayo clínico en curso del Estudio de oftalmología de células madre II (SCOTS2) (NCT 03011541). [27] La mejora visual promedio fue del 17,96 % (IC del 95 %, 16,39 a 19,53 %), con un 61,8 % de los ojos mejorando y un 23,5 % permaneciendo estable sin que ocurrieran eventos adversos. [28]
Los implantes de retina se encuentran en las primeras etapas de desarrollo y su uso podría ser beneficioso para muchas personas con discapacidad visual, aunque implantar y mantener un dispositivo eléctrico dentro del ojo que interactúe con el nervio óptico presenta muchos desafíos. Un ejemplo de dispositivo es la prótesis de retina Argus , la cámara es un dispositivo externo que se sujeta a las gafas, la señal de la cámara se procesa y luego se alimenta a través de cables a la retina para terminar en algunos electrodos que interactúan con el nervio óptico. [29]
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