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Ácido metilmalónico

El ácido metilmalónico ( MMA ) es un compuesto químico del grupo de los ácidos dicarboxílicos . Tiene la estructura básica del ácido malónico y además lleva un grupo metilo . Las sales del ácido metilmalónico se denominan metilmalonatos .

Metabolismo

Vía metabólica del propionato con ácido metilmalónico como subproducto

El ácido metilmalónico es un subproducto de la vía metabólica del propionato . [2] Las fuentes de partida para esto son las siguientes con las respectivas contribuciones aproximadas al metabolismo del propionato en todo el cuerpo entre paréntesis: [3]

El derivado de propionato , propionil-CoA , se convierte en D- metilmalonil-CoA por la propionil-CoA carboxilasa y luego se convierte en L-metilmalonil-CoA por la metilmalonil-CoA epimerasa . [6] La entrada al ciclo del ácido cítrico se produce a través de la conversión de L-metilmalonil-CoA en succinil-CoA por la L-metilmalonil-CoA mutasa , por lo que la vitamina B 12 en forma de adenosilcobalamina es necesaria como coenzima . [2] Esta vía de degradación de propionil-CoA a succinil-CoA representa una de las vías anapleróticas más importantes del ciclo del ácido cítrico. [7] El ácido metilmalónico se forma como un subproducto de esta vía metabólica cuando el D-metilmalonil-CoA se escinde en ácido metilmalónico y CoA por la D-metilmalonil-CoA hidrolasa . [5] [2] La enzima miembro 3 de la familia de la acil-CoA sintetasa (ACSF3) es a su vez responsable de la conversión de ácido metilmalónico y CoA en metilmalonil-CoA. [8]

Las esterasas intracelulares son capaces de eliminar el grupo metilo (-CH 3 ) del ácido metilmalónico y así generar ácido malónico. [9]

Relevancia clínica

Vitamina B12deficiencia

Un aumento de los niveles de ácido metilmalónico puede indicar una deficiencia de vitamina B12 . La prueba es muy sensible (aquellos con deficiencia de vitamina B12 casi siempre tienen niveles elevados) pero no muy específica (aquellos que no tienen deficiencia de vitamina B12 también pueden tener niveles elevados). [10] El ácido metilmalónico está elevado en el 90-98% de los pacientes con deficiencia de vitamina B12 . Tiene una especificidad menor ya que el 20-25% de los pacientes mayores de 70 años tienen niveles elevados de ácido metilmalónico, pero el 25-33% de ellos no tienen deficiencia de B12 . Por esta razón, la prueba de los niveles de ácido metilmalónico no se recomienda de forma rutinaria en los ancianos. [11]

Enfermedades metabólicas

Un exceso se asocia a acidemias metilmalónicas .

Si los niveles elevados de ácido metilmalónico se acompañan de niveles elevados de ácido malónico , esto puede indicar la enfermedad metabólica aciduria malónica y metilmalónica combinada (CMAMMA). Al calcular la relación entre ácido malónico y ácido metilmalónico en el plasma sanguíneo, la CMAMMA se puede distinguir de la acidemia metilmalónica clásica. [12]

Cáncer

Además, la acumulación de ácido metilmalónico en la sangre con la edad se ha relacionado con la progresión tumoral en 2020. [13]

Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado

El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado también puede conducir a niveles elevados de ácido metilmalónico debido a la competencia de las bacterias en el proceso de absorción de la vitamina B 12 . [14] [15] Esto es cierto para la vitamina B 12 de los alimentos y la suplementación oral y se puede evitar con inyecciones de vitamina B 12 . También se plantea la hipótesis de los estudios de casos de pacientes con síndrome del intestino corto de que el sobrecrecimiento bacteriano intestinal conduce a una mayor producción de ácido propiónico, que es un precursor del ácido metilmalónico. [16] Se ha demostrado que en estos casos, los niveles de ácido metilmalónico volvieron a la normalidad con la administración de metronidazol . [16] [17]

Medición

Las concentraciones de ácido metilmalónico en sangre se miden mediante espectrometría de masas por cromatografía de gases o cromatografía líquida-espectrometría de masas (LC-MS) y los valores esperados de ácido metilmalónico en personas sanas están entre 73 y 271 nmol/L. [18] [19]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab "Constantes de disociación de ácidos y bases orgánicos". ZirChrom Separations, Inc.
  2. ^ abc Tejero, Joanne; Lazure, Felicia; Gomes, Ana P. (marzo de 2024). "Ácido metilmalónico en el envejecimiento y la enfermedad". Tendencias en endocrinología y metabolismo . 35 (3): 188–200. doi :10.1016/j.tem.2023.11.001. ISSN  1043-2760. PMC 10939937 . PMID  38030482. 
  3. ^ abcd Chandler, RJ; Venditti, CP (septiembre de 2005). "Sistemas genéticos y genómicos para estudiar la acidemia metilmalónica". Genética molecular y metabolismo . 86 (1–2): 34–43. doi :10.1016/j.ymgme.2005.07.020. PMC 2657357 . PMID  16182581. 
  4. ^ abcd Baumgartner MR, Hörster F, Dionisi-Vici C, Haliloglu G, Karall D, Chapman KA, et al. (septiembre de 2014). "Pautas propuestas para el diagnóstico y el tratamiento de la acidemia metilmalónica y propiónica". Orphanet Journal of Rare Diseases . 9 (1): 130. doi : 10.1186/s13023-014-0130-8 . PMC 4180313 . PMID  25205257. 
  5. ^ ab Kovachy, Robin J.; Stabler, Sally P.; Allen, Robert H. (1988), "[49] d-metilmalonil-CoA hidrolasa", Métodos en enzimología , vol. 166, Elsevier, págs. 393–400, doi :10.1016/s0076-6879(88)66051-4, ISBN 978-0-12-182067-1, PMID3071714 ​
  6. ^ Diogo, Rui; Rua, Inês B; Ferreira, Sara; Nogueira, Célia; Pereira, Cristina; Rosmaninho-Salgado, Joana; Diogo, Luisa (31-10-2023). "Deficiencia de metilmalonil coenzima A (CoA) epimerasa, una causa muy rara de aciduria metilmalónica aislada con características neurológicas predominantes". Cureus . 15 (10). doi : 10.7759/cureus.48017 . ISSN  2168-8184. PMC 10687495 . PMID  38034150. 
  7. ^ Collado, M. Sol; Armstrong, Allison J.; Olson, Matthew; Hoang, Stephen A.; Day, Nathan; Summar, Marshall; Chapman, Kimberly A.; Reardon, John; Figler, Robert A.; Wamhoff, Brian R. (julio de 2020). "Aplicaciones bioquímicas y anapleróticas de modelos in vitro de acidemia propiónica y acidemia metilmalónica utilizando hepatocitos primarios derivados de pacientes". Genética molecular y metabolismo . 130 (3): 183–196. doi :10.1016/j.ymgme.2020.05.003. PMC 7337260 . PMID  32451238. 
  8. ^ "Gen ACSF3". Medlineplus . Consultado el 15 de abril de 2024 .
  9. ^ McLaughlin BA, Nelson D, Silver IA, Erecinska M, Chesselet MF (septiembre de 1998). "Toxicidad del metilmalonato en cultivos neuronales primarios". Neurociencia . 86 (1): 279–290. doi : 10.1016/S0306-4522(97)00594-0 . PMID  9692761.
  10. ^ "Sensibilidad y especificidad". Facultad de Medicina de la Universidad Emory . Archivado desde el original el 1 de octubre de 2012.
  11. ^ "Deficiencia de B12 y mareos". www.dizziness-and-balance.com .
  12. ^ de Sain-van der Velden MG, van der Ham M, Jans JJ, Visser G, Prinsen HC, Verhoeven-Duif NM, et al. (2016). Morava E, Baumgartner M, Patterson M, Rahman S (eds.). "Un nuevo enfoque para el diagnóstico metabólico rápido en CMAMMA". Informes JIMD . 30 . Berlín, Heidelberg: Springer Berlín Heidelberg: 15–22. doi :10.1007/8904_2016_531. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC  5110436 . PMID  26915364.
  13. ^ Gomes AP, Ilter D, Low V, Endress JE, Fernández-García J, Rosenzweig A, et al. (septiembre de 2020). "La acumulación de ácido metilmalónico inducida por la edad promueve la progresión tumoral". Nature . 585 (7824): 283–287. doi :10.1038/s41586-020-2630-0. PMC 7785256 . PMID  32814897. 
  14. ^ Dukowicz, Andrew C.; Lacy, Brian E.; Levine, Gary M. (febrero de 2007). "Sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado". Gastroenterología y hepatología . 3 (2): 112–122. ISSN  1554-7914. PMC 3099351 . PMID  21960820. 
  15. ^ Giannella RA, Broitman SA, Zamcheck N (febrero de 1972). "Competencia entre bacterias y factor intrínseco por la vitamina B 12: implicaciones para la malabsorción de vitamina B 12 en el sobrecrecimiento bacteriano intestinal". Gastroenterología . 62 (2): 255–260. doi :10.1016/s0016-5085(72)80177-x. PMID  4629318.
  16. ^ ab Sentongo TA, Azzam R, Charrow J (abril de 2009). "Estado de la vitamina B12, acidemia metilmalónica y sobrecrecimiento bacteriano en el síndrome del intestino corto". Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition . 48 (4): 495–497. doi : 10.1097/MPG.0b013e31817f9e5b . PMID  19322060.
  17. ^ Jiménez L, Stamm DA, Depaula B, Duggan CP (enero de 2018). "¿Es el ácido metilmalónico sérico un biomarcador confiable del estado de la vitamina B12 en niños con síndrome del intestino corto? Una serie de casos". The Journal of Pediatrics . 192 : 259–261. doi :10.1016/j.jpeds.2017.09.024. PMC 6029886 . PMID  29129351. 
  18. ^ Isber S (2007). El papel del mal estado nutricional y la hiperhomocisteinemia en el embarazo complicado en Siria (PDF) (tesis doctoral). doi :10.22028/D291-20838.
  19. ^ "Ácido metilmalónico, suero o plasma (estado de vitamina B12)". ltd.aruplab.com .

Lectura adicional