La neurogenética estudia el papel de la genética en el desarrollo y funcionamiento del sistema nervioso . Considera las características neuronales como fenotipos (es decir, manifestaciones, mensurables o no, de la composición genética de un individuo), y se basa principalmente en la observación de que los sistemas nerviosos de los individuos, incluso de los que pertenecen a la misma especie , pueden no ser idénticos. Como su nombre lo indica, extrae aspectos tanto de los estudios de la neurociencia como de la genética, centrándose en particular en cómo el código genético que porta un organismo afecta sus rasgos expresados . Las mutaciones en esta secuencia genética pueden tener una amplia gama de efectos en la calidad de vida del individuo. Las enfermedades neurológicas, el comportamiento y la personalidad se estudian en el contexto de la neurogenética. El campo de la neurogenética surgió a mediados y finales del siglo XX con avances que siguieron de cerca los avances realizados en la tecnología disponible. Actualmente, la neurogenética es el centro de mucha investigación que utiliza técnicas de vanguardia.
El campo de la neurogenética surgió a partir de los avances en biología molecular, genética y el deseo de comprender el vínculo entre los genes, el comportamiento, el cerebro y los trastornos y enfermedades neurológicas. El campo comenzó a expandirse en la década de 1960 a través de las investigaciones de Seymour Benzer , considerado por algunos como el padre de la neurogenética. [1]
Su trabajo pionero con la Drosophila ayudó a dilucidar el vínculo entre los ritmos circadianos y los genes, lo que condujo a nuevas investigaciones sobre otros rasgos de comportamiento. También comenzó a realizar investigaciones sobre la neurodegeneración en moscas de la fruta en un intento de descubrir formas de suprimir las enfermedades neurológicas en los seres humanos. Muchas de las técnicas que utilizó y las conclusiones a las que llegó impulsaron el campo. [2]
Los primeros análisis se basaban en la interpretación estadística a través de procesos como las puntuaciones LOD (logaritmo de probabilidades) de los pedigríes y otros métodos de observación como los pares de hermanos afectados, que analizan el fenotipo y la configuración de IBD (identidad por descendencia). Muchos de los trastornos estudiados al principio, incluidos el Alzheimer , la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), siguen siendo el centro de mucha investigación hasta el día de hoy. [3] A finales de la década de 1980, los nuevos avances en genética, como la tecnología del ADN recombinante y la genética inversa, permitieron el uso más amplio de los polimorfismos del ADN para probar el vínculo entre el ADN y los defectos genéticos. Este proceso a veces se conoce como análisis de ligamiento. [4] [5] En la década de 1990, la tecnología en constante avance había hecho que el análisis genético fuera más factible y disponible. Esta década vio un marcado aumento en la identificación del papel específico que desempeñaban los genes en relación con los trastornos neurológicos. Se lograron avances en, entre otros, los siguientes trastornos: síndrome del cromosoma X frágil , Alzheimer, Parkinson , epilepsia y ELA. [6]
Aunque se ha identificado con precisión la base genética de enfermedades y trastornos simples, la genética que se esconde detrás de trastornos neurológicos más complejos sigue siendo una fuente de investigación en curso. Nuevos avances, como los estudios de asociación del genoma completo (GWAS), han puesto a nuestra disposición nuevos recursos. Con esta nueva información, es posible discernir más fácilmente la variabilidad genética dentro de la población humana y las enfermedades posiblemente relacionadas con ella. [7] Las enfermedades neurodegenerativas son un subconjunto más común de los trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . Actualmente no existen tratamientos viables que realmente reviertan la progresión de las enfermedades neurodegenerativas; sin embargo, la neurogenética está surgiendo como un campo que podría proporcionar una conexión causal. El descubrimiento de vínculos podría conducir a medicamentos terapéuticos que podrían revertir la degeneración cerebral. [8]
Uno de los resultados más notables de la investigación adicional sobre neurogenética es un mayor conocimiento de los loci genéticos que muestran vínculos con enfermedades neurológicas. La tabla a continuación representa una muestra de ubicaciones genéticas específicas identificadas como responsables de determinadas enfermedades neurológicas según su prevalencia en los Estados Unidos . [9] [10] [11] [12]
El logaritmo de probabilidades (LOD) es una técnica estadística que se utiliza para estimar la probabilidad de que exista un vínculo genético entre caracteres. El LOD se utiliza a menudo junto con los pedigríes, mapas de la composición genética de una familia, para obtener estimaciones más precisas. Una ventaja clave de esta técnica es su capacidad para proporcionar resultados fiables tanto en muestras grandes como pequeñas, lo que supone una marcada ventaja en la investigación de laboratorio. [14] [15]
El mapeo de loci de rasgos cuantitativos (QTL) es otro método estadístico utilizado para determinar las posiciones cromosómicas de un conjunto de genes responsables de un rasgo dado. Al identificar marcadores genéticos específicos para los genes de interés en una cepa endogámica recombinante , la cantidad de interacción entre estos genes y su relación con el fenotipo observado se puede determinar a través de un análisis estadístico complejo. En un laboratorio de neurogenética, el fenotipo de un organismo modelo se observa evaluando la morfología de su cerebro a través de cortes finos. [16] El mapeo de QTL también se puede realizar en humanos, aunque las morfologías cerebrales se examinan utilizando imágenes por resonancia magnética nuclear (IRM) en lugar de cortes cerebrales. Los seres humanos plantean un mayor desafío para el análisis de QTL porque la población genética no se puede controlar tan cuidadosamente como la de una población recombinante endogámica, lo que puede dar lugar a fuentes de error estadístico. [17]
El ADN recombinante es un método de investigación importante en muchos campos, incluida la neurogenética. Se utiliza para realizar alteraciones en el genoma de un organismo, generalmente provocando que sobreexprese o subexprese un determinado gen de interés, o que exprese una forma mutada del mismo. Los resultados de estos experimentos pueden proporcionar información sobre el papel de ese gen en el cuerpo del organismo y su importancia para la supervivencia y la aptitud física. A continuación, se examina a los huéspedes con la ayuda de un fármaco tóxico al que el marcador seleccionable es resistente. El uso de ADN recombinante es un ejemplo de genética inversa, en la que los investigadores crean un genotipo mutante y analizan el fenotipo resultante. En la genética directa , primero se identifica un organismo con un fenotipo particular y luego se analiza su genotipo. [18] [19]
Los organismos modelo son una herramienta importante en muchas áreas de investigación, incluido el campo de la neurogenética. Al estudiar criaturas con sistemas nerviosos más simples y con genomas más pequeños, los científicos pueden comprender mejor sus procesos biológicos y aplicarlos a organismos más complejos, como los humanos. Debido a sus genomas de bajo mantenimiento y altamente mapeados, los ratones, Drosophila [ 20] y C. elegans [21] son muy comunes. El pez cebra [22] y los topillos de pradera [23] también se han vuelto más comunes, especialmente en los ámbitos social y conductual de la neurogenética.
Además de examinar cómo las mutaciones genéticas afectan la estructura real del cerebro, los investigadores en neurogenética también examinan cómo estas mutaciones afectan la cognición y la conducta. Un método para examinar esto implica la ingeniería intencionada de organismos modelo con mutaciones de ciertos genes de interés. A continuación, estos animales son condicionados clásicamente para realizar ciertos tipos de tareas, como tirar de una palanca para obtener una recompensa. La velocidad de su aprendizaje, la retención de la conducta aprendida y otros factores se comparan a continuación con los resultados de organismos sanos para determinar qué tipo de efecto (si es que lo hubo) ha tenido la mutación en estos procesos superiores. Los resultados de esta investigación pueden ayudar a identificar genes que pueden estar asociados con afecciones que implican deficiencias cognitivas y de aprendizaje. [24]
Muchos centros de investigación buscan voluntarios con determinadas afecciones o enfermedades para participar en estudios. Los organismos modelo, aunque importantes, no pueden modelar por completo la complejidad del cuerpo humano, lo que hace que los voluntarios sean una parte clave para el progreso de la investigación. Además de recopilar información básica sobre el historial médico y el alcance de sus síntomas, se toman muestras de los participantes, incluida sangre, líquido cefalorraquídeo y/o tejido muscular. Estas muestras de tejido se secuencian genéticamente y los genomas se agregan a las colecciones de bases de datos actuales. El crecimiento de estas bases de datos eventualmente permitirá a los investigadores comprender mejor los matices genéticos de estas afecciones y acercar los tratamientos terapéuticos a la realidad. Las áreas de interés actuales en este campo tienen un amplio rango, que abarca desde el mantenimiento de los ritmos circadianos , la progresión de los trastornos neurodegenerativos, la persistencia de los trastornos periódicos y los efectos de la descomposición mitocondrial en el metabolismo. [25]
Estas bases de datos se utilizan en estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Algunos ejemplos de fenotipos investigados por GWAS de neurogenética destacados son:
Los avances en las técnicas de biología molecular y el proyecto del genoma de toda la especie han hecho posible trazar el genoma completo de un individuo. Desde hace tiempo se debate si los factores genéticos o ambientales son los principales responsables de la personalidad de un individuo. [28] [29] Gracias a los avances que se están realizando en el campo de la neurogenética, los investigadores han comenzado a abordar esta cuestión empezando a trazar un mapa de los genes y correlacionarlos con diferentes rasgos de personalidad. [28] Hay poca o ninguna evidencia que sugiera que la presencia de un solo gen indica que un individuo expresará un estilo de comportamiento en lugar de otro; más bien, tener un gen específico podría hacer que uno esté más predispuesto a mostrar este tipo de comportamiento. Está empezando a quedar claro que la mayoría de los comportamientos influidos genéticamente se deben a los efectos de muchas variantes dentro de muchos genes, además de otros factores de regulación neurológica como los niveles de neurotransmisores. Debido a que muchas características de comportamiento se han conservado a través de especies durante generaciones, los investigadores pueden utilizar sujetos animales como ratones y ratas, pero también moscas de la fruta, gusanos y peces cebra, [20] [21] para tratar de determinar genes específicos que se correlacionan con el comportamiento e intentar hacerlos coincidir con los genes humanos. [30]
Si bien es cierto que la variación entre especies puede parecer pronunciada, en lo más básico comparten muchos rasgos de comportamiento similares que son necesarios para la supervivencia. Dichos rasgos incluyen el apareamiento, la agresión, la búsqueda de alimento, el comportamiento social y los patrones de sueño. Esta conservación del comportamiento entre especies ha llevado a los biólogos a plantear la hipótesis de que estos rasgos podrían tener causas y vías genéticas similares, si no las mismas. Los estudios realizados en los genomas de una plétora de organismos han revelado que muchos organismos tienen genes homólogos , lo que significa que se ha conservado algo de material genético entre especies. Si estos organismos compartieran un ancestro evolutivo común, entonces esto podría implicar que los aspectos del comportamiento pueden heredarse de generaciones anteriores, lo que respalda las causas genéticas, en oposición a las causas ambientales, del comportamiento. [29] Las variaciones en las personalidades y los rasgos de comportamiento observadas entre individuos de la misma especie podrían explicarse por diferentes niveles de expresión de estos genes y sus proteínas correspondientes. [30]
También se están realizando investigaciones sobre cómo los genes de un individuo pueden causar distintos niveles de agresión y control de la agresión [ cita requerida ] .
En todo el reino animal se pueden observar distintos estilos, tipos y niveles de agresión, lo que lleva a los científicos a creer que podría haber una contribución genética que haya conservado este rasgo de comportamiento particular. [31] En algunas especies, los distintos niveles de agresión han mostrado una correlación directa con un mayor nivel de aptitud darwiniana . [32]
Se han realizado muchas investigaciones sobre los efectos de los genes y la formación del cerebro y del sistema nervioso central. Los siguientes enlaces wiki pueden resultar útiles:
Existen muchos genes y proteínas que contribuyen a la formación y desarrollo del sistema nervioso central, muchos de los cuales se pueden encontrar en los enlaces antes mencionados. De particular importancia son aquellos que codifican para BMP , inhibidores de BMP y SHH . Cuando se expresan durante el desarrollo temprano, las BMP son responsables de la diferenciación de las células epidérmicas del ectodermo ventral . Los inhibidores de BMP, como NOG y CHRD , promueven la diferenciación de las células del ectodermo en tejido neural prospectivo en el lado dorsal. Si alguno de estos genes está regulado incorrectamente, entonces no se producirá la formación y diferenciación adecuadas. BMP también juega un papel muy importante en el patrón que ocurre después de la formación del tubo neural . Debido a la respuesta graduada que tienen las células del tubo neural a la señalización de BMP y Shh, estas vías compiten para determinar el destino de las células preneurales. BMP promueve la diferenciación dorsal de las células preneurales en neuronas sensoriales y Shh promueve la diferenciación ventral en neuronas motoras . Hay muchos otros genes que ayudan a determinar el destino neuronal y el desarrollo adecuado, incluidos RELN , SOX9 , WNT , los genes codificantes Notch y Delta , HOX y varios genes codificantes de cadherina como CDH1 y CDH2 . [33]
Algunas investigaciones recientes han demostrado que el nivel de expresión genética cambia drásticamente en el cerebro en diferentes períodos a lo largo del ciclo de vida. Por ejemplo, durante el desarrollo prenatal, la cantidad de ARNm en el cerebro (un indicador de la expresión genética) es excepcionalmente alta y cae a un nivel significativamente más bajo poco después del nacimiento. El único otro punto del ciclo de vida durante el cual la expresión es tan alta es durante el período de mediana a avanzada edad, entre los 50 y 70 años de edad. Si bien el aumento de la expresión durante el período prenatal puede explicarse por el rápido crecimiento y formación del tejido cerebral, la razón detrás del aumento de la expresión en la vejez sigue siendo un tema de investigación en curso. [34]
La neurogenética es un campo que se está expandiendo y creciendo rápidamente. Las áreas actuales de investigación son muy diversas en sus enfoques. Un área se ocupa de los procesos moleculares y la función de ciertas proteínas, a menudo en conjunción con la señalización celular y la liberación de neurotransmisores, el desarrollo y la reparación celular o la plasticidad neuronal. Las áreas de investigación conductual y cognitiva continúan expandiéndose en un esfuerzo por identificar los factores genéticos contribuyentes. Como resultado de la expansión del campo de la neurogenética, ha surgido una mejor comprensión de los trastornos neurológicos específicos y fenotipos con correlación directa con las mutaciones genéticas . En el caso de trastornos graves como la epilepsia , las malformaciones cerebrales o el retraso mental , se ha identificado un solo gen o condición causal el 60% de las veces; sin embargo, cuanto más leve es la discapacidad intelectual, menor es la probabilidad de que se haya identificado una causa genética específica. El autismo , por ejemplo, solo está vinculado a un gen mutado específico alrededor del 15-20% de las veces, mientras que las formas más leves de discapacidad mental solo se explican genéticamente menos del 5% de las veces. Sin embargo, la investigación en neurogenética ha producido algunos resultados prometedores, ya que las mutaciones en loci específicos de genes se han relacionado con fenotipos nocivos y los trastornos resultantes. Por ejemplo, una mutación por cambio de marco de lectura o una mutación sin sentido en la ubicación del gen DCX causa un defecto de migración neuronal también conocido como lisencefalia . Otro ejemplo es el gen ROBO3 , en el que una mutación altera la longitud del axón y afecta negativamente a las conexiones neuronales. La parálisis de la mirada horizontal con escoliosis progresiva (HGPPS) acompaña a una mutación en este caso. [35] Estos son solo algunos ejemplos de lo que la investigación actual en el campo de la neurogenética ha logrado. [36]