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Transporte intraflagelar

Transporte intraflagelar en los cilios del nematodo C. elegans

El transporte intraflagelar ( IFT ) es una motilidad bidireccional a lo largo de los microtúbulos del axonema que es esencial para la formación ( ciliogénesis ) y el mantenimiento de la mayoría de los cilios y flagelos eucariotas . [1] Se cree que es necesario para construir todos los cilios que se ensamblan dentro de una proyección de membrana desde la superficie celular. Los cilios de Plasmodium falciparum y los flagelos de los espermatozoides de Drosophila son ejemplos de cilios que se ensamblan en el citoplasma y no requieren IFT. El proceso de IFT implica el movimiento de grandes complejos proteicos llamados partículas o trenes de IFT desde el cuerpo celular hasta la punta ciliar y seguido de su regreso al cuerpo celular. El movimiento hacia afuera o anterógrado es impulsado por la kinesina -2, mientras que el movimiento hacia adentro o retrógrado es impulsado por la dineína citoplasmática 2/1b. Las partículas de IFT están compuestas por alrededor de 20 proteínas organizadas en dos subcomplejos llamados complejo A y B. [2]

La IFT fue reportada por primera vez en 1993 por el estudiante de posgrado Keith Kozminski mientras trabajaba en el laboratorio del Dr. Joel Rosenbaum en la Universidad de Yale . [3] [4] El proceso de IFT ha sido mejor caracterizado en el alga biflagelada Chlamydomonas reinhardtii así como en los cilios sensoriales del nematodo Caenorhabditis elegans . [5]

Se ha sugerido, basándose en estudios de localización, que las proteínas IFT también funcionan fuera de los cilios. [6]

Bioquímica

Un modelo simplificado de transporte intraflagelar.

El transporte intraflagelar (IFT) describe el movimiento bidireccional de partículas no unidas a la membrana a lo largo de los microtúbulos dobletes del axonema flagelar y de los cilios móviles , entre el axonema y la membrana plasmática. Los estudios han demostrado que el movimiento de partículas IFT a lo largo del microtúbulo se lleva a cabo por dos motores de microtúbulos diferentes ; el motor anterógrado (hacia la punta del flagelo) es la kinesina-2 heterotrimérica, y el motor retrógrado (hacia el cuerpo celular) es la dineína 1b citoplasmática. Las partículas IFT transportan subunidades axonemales al sitio de ensamblaje en la punta del axonema; por lo tanto, el IFT es necesario para el crecimiento axonemal. Por lo tanto, dado que el axonema necesita un suministro continuo de proteínas frescas, un axonema con maquinaria IFT defectuosa se encogerá lentamente en ausencia de subunidades proteicas de reemplazo. En los flagelos sanos, las partículas IFT invierten su dirección en la punta del axonema y se cree que transportan proteínas usadas, o "productos de recambio", de vuelta a la base del flagelo. [7] [8]

Las partículas IFT en sí mismas consisten en dos subcomplejos, [9] cada uno formado por varias proteínas IFT individuales . Los dos complejos, conocidos como 'A' y 'B', son separables mediante centrifugación con sacarosa (ambos complejos a aproximadamente 16S, pero bajo una mayor fuerza iónica, el complejo B sedimenta más lentamente, segregando así los dos complejos). Las numerosas subunidades de los complejos IFT han sido nombradas de acuerdo con sus pesos moleculares:

El complejo IFT-B se ha subdividido en subcomplejos IFT-B1 (central) e IFT-B2 (periférico). Estos subcomplejos fueron descritos por primera vez por Lucker et al. en un experimento con Chlamydomonas reinhardtii , utilizando una mayor fuerza iónica para disociar las partículas periféricas de todo el complejo IFT-B. Se dieron cuenta de que las partículas centrales no necesitan las periféricas para formar un conjunto. [15]

Las propiedades bioquímicas y funciones biológicas de las subunidades IFT recién están comenzando a dilucidarse; por ejemplo, interactúan con componentes del cuerpo basal como CEP170 o proteínas que son necesarias para la formación del cilio, como la chaperona de tubulina y las proteínas de membrana. [17]

Importancia fisiológica

Debido a la importancia de la IFT para mantener los cilios funcionales, ahora se ha implicado a una maquinaria defectuosa de la IFT en muchos fenotipos de enfermedades generalmente asociados con cilios no funcionales (o ausentes). IFT88, por ejemplo, codifica una proteína también conocida como Tg737 o Polaris en ratones y humanos, y se ha descubierto que la pérdida de esta proteína causa un fenotipo modelo de enfermedad renal poliquística autosómica recesiva en ratones. Además, la ubicación incorrecta de esta proteína después de la supresión de WDR62 en ratones da como resultado malformaciones cerebrales y ciliopatías. [18] Otras enfermedades humanas como la degeneración de la retina , el situs inversus (una inversión del eje izquierda-derecha del cuerpo), el síndrome de Senior-Løken , la enfermedad hepática , la discinesia ciliar primaria , la nefronoptisis , el síndrome de Alström , el síndrome de Meckel-Gruber , el síndrome de Sensenbrenner , el síndrome de Jeune y el síndrome de Bardet-Biedl , que causa riñones quísticos y degeneración de la retina, se han relacionado con la maquinaria del IFT. Ahora se sabe que este grupo diverso de síndromes y enfermedades genéticas surgen debido al mal funcionamiento de los cilios, y ahora se utiliza el término " ciliopatía " para indicar su origen común. [19] Estos y posiblemente muchos otros trastornos pueden entenderse mejor a través del estudio del IFT. [7]

Uno de los descubrimientos más recientes sobre el IFT es su posible papel en la transducción de señales. Se ha demostrado que el IFT es necesario para el movimiento de otras proteínas de señalización dentro de los cilios y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en muchas vías de señalización diferentes. En concreto, se ha implicado al IFT como mediador de la señalización de Sonic Hedgehog [27] , una de las vías más importantes de la embriogénesis .

Referencias

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Lectura adicional

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