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Repinotan

El repinotan ( BAYx3702 ), un derivado del aminometilcromano, es un agonista completo selectivo del receptor 5-HT 1A con alta potencia y eficacia. [1] [2] Tiene efectos neuroprotectores en estudios con animales, [3] [4] [5] y se probó en humanos para reducir la lesión cerebral después de un traumatismo craneal. [6] Posteriormente se probó hasta la fase II para el tratamiento del accidente cerebrovascular , pero aunque los efectos secundarios fueron leves y consistieron principalmente en náuseas, el repinotan no demostró una eficacia suficiente para justificar más ensayos clínicos. [7] [8] [9] Sin embargo, el repinotan continúa siendo investigado para otras aplicaciones, y se encontró que es eficaz para contrarrestar la depresión respiratoria producida por la morfina , aunque con una ligera reducción de los efectos analgésicos. [10]

Usos médicos

Accidente cerebrovascular isquémico agudo

El repinotan fue desarrollado originalmente por Bayer Healthcare AG (Wuppertal, Alemania) como un tratamiento oral para la depresión. [11] Sin embargo, en lugar de eso se probó como candidato para reducir la lesión cerebral después de un traumatismo craneal. Luego, el fármaco se examinó como un preventivo del daño cerebral secundario para las víctimas de un accidente cerebrovascular isquémico. Los primeros ensayos mostraron la capacidad del repinotan para reducir la pérdida neuronal de CA1 y CA3 en el hipocampo. También se redujo el daño del tejido cortical. Además, se demostró que el repinotan mitigaba los déficits de aprendizaje espacial. [12] Sin embargo, los ensayos se interrumpieron debido a que la eficacia del repinotan era insuficiente. [13]

Depresión respiratoria

Relación de la dosis de repinotan con la nocicepción

Actualmente se ha demostrado que el repinotán es eficaz para detener la depresión respiratoria causada por la morfina. Además, reprime la nocicepción en dosis altas, pero la mejora en dosis pequeñas (0,2 microgramos/kg). [10] El repinotán puede ser aplicable al párkinson, ya que es capaz de reducir la excitotoxicidad inducida por glutamato y, por lo tanto, cierta muerte celular. [14]

Usos adicionales

Otro medicamento contra los accidentes cerebrovasculares que se probó al mismo tiempo, el picozotan, es similar al repinotan en el sentido de que también es un agonista de la serotonina. Otros medicamentos fueron el zonampanel, que actúa como antagonista del receptor AMPA en lugar de un agonista del receptor 5-HT1A y el DP-b99. El DP-b99 es un quelante de hierro y metal. [15]

Efectos secundarios

Los efectos secundarios del repinotán durante los ensayos como tratamiento para el accidente cerebrovascular isquémico consistieron principalmente en efectos secundarios serotoninérgicos, como náuseas y vómitos. El efecto secundario más común fue el dolor de cabeza. El empeoramiento neurológico, la hemorragia cerebral y el edema cerebral fueron los efectos graves más comunes. Sin embargo, en general, se demostró que el repinotán era seguro. [16]

Su investigación actual como antagonista de la depresión respiratoria causada por la morfina ha demostrado que no tiene efectos secundarios cardiovasculares graves. Sin embargo, un ligero descenso de la presión arterial fue un efecto menor. [10] El repinotán se ha relacionado con la reducción del diámetro de la pupila. [17]

Farmacología

Mecanismo de acción

El clorhidrato de repinotán (BAYx3702) actúa como un agonista completo del receptor 5-HT1A altamente selectivo. Es bloqueado por el antagonista específico del receptor 5-HT1A, WAY 100135 [10] y su metabolizador primario es el CYP2D6. Se sabe que las diferencias étnicas tienen un efecto sobre el CYP2D6. Se cree que el repinotán actúa a través de la hiperpolarización neuronal. [18]

Cuando el repinotán se une por primera vez a los receptores 5-HT1A presinápticos y postsinápticos, se activan los canales de K+ rectificadores internos acoplados a la proteína G. Esto provoca hiperpolarización. Como la hiperpolarización provoca la inhibición de la activación neuronal y una menor liberación de glutamato, las neuronas quedan protegidas contra la sobreexcitación. Esto podría explicar las propiedades neuroprotectoras del repinotán. [8]

Además, la proteína Bcl-2, el factor de crecimiento glial serotoninérgico S-100beta y el factor de crecimiento nervioso se ven afectados por el repinotán. [8] El repinotán es capaz de suprimir la caspasa-3 a través de MAPK y PKCalpha. [19] La apoptosis como resultado de la anoxia/reoxigenación y el tratamiento con H(2)O(2) también puede verse inhibida. [20]

Se ha descubierto que el repinotán se une con afinidad alta a moderada a los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2, 5-HT7 y 5-HT1D, D2 y D4 de dopamina, sitios sigma y 5-HT2C. Es capaz de aumentar la actividad de las neuronas dopaminérgicas del VTA y la liberación de dopamina de la corteza prefrontal medial. [21]

Farmacodinamia

El repinotán actúa como un agonista selectivo de receptores completos de alta afinidad en el subtipo de receptor 5-HT1A. [13] Aumenta la actividad de las neuronas de dopamina (DA) en el área tegmental ventral, así como la liberación de DA en la corteza prefrontal medial. [22]

Además, es un fármaco extremadamente potente y capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Tras la infusión, el equilibrio de distribución entre el plasma y el cerebro se alcanza casi instantáneamente. [23]

La eficacia del repinotan depende principalmente de factores como el tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas del ictus y la toma del fármaco. La edad y la presión arterial del paciente también influyen. En general, se observan disminuciones de la respuesta con el aumento de la edad, así como disminuciones de la respuesta a medida que aumenta la presión arterial. [24] La dosis más eficaz es de aproximadamente 1,25 mg al día. [16]

Farmacocinética

La principal vía de administración del repinotán es la inyección intravenosa, [13] lo que indica que va directamente al torrente sanguíneo. Es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica, una barrera altamente selectiva que separa la sangre circulante del líquido extracelular del cerebro. La difusión actúa como fuerza impulsora, lo que permite que el repinotán cruce en ambas direcciones. Además, el fármaco no tiene carga, lo que es coherente con el hecho de que es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica lipofílica y no polar. [23]

La vida media del repinotán es de aproximadamente 1 hora. La eliminación se produce en paralelo desde el plasma y el cerebro. Además, el volumen de distribución del repinotán en estado estacionario y el aclaramiento plasmático son independientes de la dosis. Esto es indicativo de una farmacocinética lineal en el rango de 0,1-3,0 microgramos de repinotán/kg/h. [25]

Las tasas de infusión de hasta 150 microg/h son bien recibidas. [26] La dosis óptima de repinotan es 1,25 mg/día. [16]

El género y la edad no tienen ninguna influencia en la farmacocinética del repinotán. El peso corporal tampoco juega un papel importante. [26]

Química

Propiedades

El repinotán es un derivado de aminometilcromano enantioméricamente puro con un sustituyente sacarinilbutilo. [27] Se clasifica como un compuesto orgánico sintético y posee cinco aceptores de enlaces de hidrógeno y un donante de enlaces de hidrógeno. Su área de superficie polar topológica es 84,09 y tiene siete enlaces rotativos. Además, su peso molecular es 400,15 g/mol. El repinotán tiene una carga formal de cero y un recuento de unidades unidas covalentemente de uno. Es similar en propiedades químicas y físicas a los ligandos quetiapina, PAT5A y pioglitazona. [28]

Síntesis

Bayer Healthcare AG sintetizó el repinotán en tres secuencias de reacción principales. Para los estudios farmacocinéticos era necesaria una forma con una etiqueta de 14 carbonos metabólicamente estable. El clorhidrato se hidroxiló en la posición 6 de la fracción cromana. [27]

Para la primera secuencia de reacción se utilizó [14C]-fenol como compuesto de partida. Luego se empleó la formación de aductos de Michael en la preparación de anillos de cromano con [14C]-fenol. [27]

En la segunda secuencia de reacción, se utilizó primero [carbonil-14C]-2-hidroxi-acetofenona. El compuesto XII se formó a partir de la condensación de [carbonil-14C-]-2-hidroxi-acetofenona con oxilato de dimetilo y cierre de anillo. La desbencilación hidrogenolítica y el ácido clorhídrico crearon el producto final. [27]

La tercera reacción implicó que el intermedio XVII se sometiera a acilación utilizando cloruro de acetilo. Luego se implementaron la desacetilación y la desbencilación con HCl. Se utilizó Pd/C en el paso de desacetilación y Pd/C en el paso de desbencilación. [27]

Patente ( Ex 92 ): [29] Forma cristalina: [30] Radiomarcada: [27] Revisada: [31]

El último paso en la síntesis implica la reacción entre ( R )-2-aminometilcromano [404337-71-9] ( 1 ) y N-(4-bromobutil)sacarina [103564-59-6] ( 2 ).

Historia

Bayer Healthcare AG (Wuppertal, Alemania) sintetizó por primera vez el repinotán a principios de la década de 2000. En 2004, se esperaba que la NDA lo registrara. En marzo de 2002 se realizaron ensayos de fase III tanto para el accidente cerebrovascular isquémico como para la lesión cerebral traumática . [11] Sin embargo, estos ensayos determinaron que el fármaco no era eficaz como tratamiento (noviembre de 2009). [13]

En octubre de 2010, una investigación más exhaustiva demostró que el repinotán es capaz de contrarrestar la depresión respiratoria causada por la morfina. El repinotán sigue siendo estudiado, pero aún no se ha comercializado. [10]

En la actualidad, el repinotan no está disponible comercialmente en Estados Unidos. Lehman Brothers había previsto inicialmente unas ventas de 1.000 millones de dólares en ese país y una fecha de lanzamiento para 2006. Tanto el banco Vontobel como Bayer estimaron unas ventas de 450 millones de euros. Sin embargo, el fármaco sigue siendo objeto de investigación para tratamientos distintos de los previstos originalmente. [11]

Véase también

Referencias

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