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Receptor de retículo 4

El receptor de reticulón 4 ( RTN4R ), también conocido como receptor Nogo-66 ( NgR ) o receptor Nogo 1, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RTN4R . [5] Este gen codifica el receptor del reticulón 4 , la glicoproteína de mielina oligodendrocítica y la glicoproteína asociada a mielina . Este receptor media la inhibición del crecimiento axonal y puede desempeñar un papel en la regulación de la regeneración y plasticidad axonal en el sistema nervioso central adulto. [5]

Función

El receptor Nogo-66 (NgR) es un receptor de unión de alta afinidad para una región de Nogo , una proteína asociada a la mielina que inhibe el crecimiento de los axones . Strittmatter y colegas [6] identificaron NgR mediante una estrategia de clonación de expresión.

NgR está implicado en la plasticidad y regeneración neuronal . Actualmente se está investigando intensamente su importancia relativa en la mediación de la inhibición de la mielina in vitro e in vivo , ya que esta proteína podría ser un buen objetivo farmacológico para el tratamiento de diversas afecciones neurológicas, como la lesión de la médula espinal y el accidente cerebrovascular.

Vía de Nogo: rho quinasa

Si bien no se comprende completamente la vía completa, se ha desarrollado la relación entre NgR y el crecimiento neuronal. NgR es una proteína de membrana que, cuando se une al inhibidor del crecimiento de neuritas (Nogo), inhibe el crecimiento celular mediante la activación de la rho quinasa (ROCK).

Activación NgR de p75

Se sabía que NgR, Nogo y otro receptor de membrana llamado p75 participaban en la inhibición del crecimiento de neuritas. A través de una variedad de procedimientos experimentales, Wang et al. [7] pudieron identificar la relación bioquímica entre NgR y p75. En primer lugar, se observó que cuando se eliminaba p75 en ratones, ya no se observaba inhibición del crecimiento. Completar los ensayos de unión y las coinmunoprecipitaciones reveló que p75 y NgR no estaban unidos entre sí a través de la membrana celular. Sin embargo, la mutación de p75 o NgR dio como resultado una proteína truncada que ayudaría a revelar las interacciones de unión. Cuando se eliminaron los dominios extracelulares de los receptores, no se observó inhibición del crecimiento. Esto sugeriría que los receptores interactúan extracelularmente. Además, se reafirmó que Nogo y la glicoproteína asociada a mielina (MAG) se unen a NgR y no a p75. El receptor p75 carece de un dominio de unión para cualquiera de estas proteínas.

Activación de la proteína rho.

El trabajo de Kaplan y Miller [8] muestra que existe una interacción entre los receptores p75/NgR y el inhibidor de la disociación Rho GDP (Rho-GDI). Kaplan y Miller muestran que cuando Nogo se une a NgR, Rho-GDI se asocia con p75. Cuando Rho-GDI se dirige a p75, ya no está vinculado a Rho-GDP. Esto permite que el GTP se intercambie por GDP activando la proteína Rho. Rho-GTP, una Rho GTPasa , luego activa ROCK que fosforila otras proteínas que inhiben el crecimiento de neuritas. Cuando Nogo no está unido a NgR, p75 no se activa y Rho-GDI permanece unido a Rho-GDP. La proteína Rho permanece unida al GDP y permanece inactiva. Por lo tanto, ROCK no se activa y no puede cambiar los patrones de transcripción para inhibir el crecimiento neuronal.

Inhibición terapéutica

Es razonable que la inhibición del mecanismo anterior pueda ayudar a la recuperación de quienes padecen lesiones de la médula espinal. Una de esas terapias se encuentra actualmente en ensayos clínicos. La droga, llamada Cethrin, es producida por un grupo llamado Alseres. Cethrin es un inhibidor de ROCK y, por lo tanto, actúa en la vía anterior para prevenir la activación de ROCK, de modo que pueda ocurrir el crecimiento de neuritas. [9] [10] Cethrin se aplica como una pasta en el sitio de la lesión durante la cirugía de descompresión.

Regulación de la plasticidad de la corteza visual

"El receptor Nogo-66 (NgR) limita la plasticidad de la corteza visual impulsada por la experiencia" . [11] En ratones mutantes, el NgR no funcional resultó en una mejora de la plasticidad de la corteza visual después del período crítico de la edad adulta, de modo que la plasticidad adulta en los ratones mutantes se parecía a la plasticidad visual normal en los cerebros de ratones juveniles. [11] Esta función de NgR es de particular interés para el estudio de los trastornos visuales que pueden resultar de una entrada desequilibrada durante el período crítico , como la ambliopía . [11]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000040608 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000043811 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "Entrez Gene: receptor de reticulón 4 RTN4R".
  6. ^ Fournier AE, GrandPre T, Strittmatter SM (enero de 2001). "Identificación de un receptor que media la inhibición de la regeneración axonal de Nogo-66". Naturaleza . 409 (6818): 341–6. Código Bib :2001Natur.409..341F. doi :10.1038/35053072. PMID  11201742. S2CID  4404627.
  7. ^ Wang KC, Kim JA, Sivasankaran R, Segal R, He Z (noviembre de 2002). "P75 interactúa con el receptor Nogo como correceptor de Nogo, MAG y OMgp". Naturaleza . 420 (6911): 74–8. Código Bib :2002Natur.420...74W. doi : 10.1038/naturaleza01176. PMID  12422217. S2CID  4421741.
  8. ^ Kaplan DR, Miller FD (mayo de 2003). "Inhibición del crecimiento de axones: señales del receptor de neurotrofina p75". Nat. Neurociencias . 6 (5): 435–6. doi : 10.1038/nn0503-435 . PMID  12715005.
  9. ^ Baptiste DC, Fehlings MG (2006). "Enfoques farmacológicos para reparar la médula espinal lesionada". J. Neurotrauma . 23 (3–4): 318–34. doi :10.1089/neu.2006.23.318. PMID  16629619.
  10. ^ Baptiste DC, Fehlings MG (2007). "Actualización sobre el tratamiento de la lesión medular". Neurotrauma: nuevos conocimientos sobre patología y tratamiento . Progreso en la investigación del cerebro. vol. 161, págs. 217–33. doi :10.1016/S0079-6123(06)61015-7. ISBN 9780444530172. PMID  17618980. {{cite book}}: |journal=ignorado ( ayuda )
  11. ^ abc McGee, AW; Yang, Y; Fischer, QS; Daw, noroeste; Strittmatter, SM (2005). "Plasticidad de la corteza visual impulsada por la experiencia limitada por la mielina y el receptor Nogo". Ciencia . 309 (5744): 2222–6. Código Bib : 2005 Ciencia... 309.2222M. doi : 10.1126/ciencia.1114362. PMC 2856689 . PMID  16195464. 

Otras lecturas