Ponatinib , vendido bajo la marca Iclusig , es un medicamento utilizado para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) . [4] Fue desarrollado por Ariad Pharmaceuticals . Es un inhibidor de la tirosina quinasa de múltiples objetivos . [5] Algunas formas de leucemia mieloide crónica, aquellas que tienen la mutación T315I, son resistentes a las terapias actuales como el imatinib . Ponatinib ha sido diseñado para ser eficaz contra este tipo de tumores. [6]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó el medicamento como candidato en diciembre de 2012, pero suspendió temporalmente las ventas en octubre de 2013, debido al "riesgo de coágulos sanguíneos potencialmente mortales y estrechamiento severo de los vasos sanguíneos". [7] [8] La suspensión se levantó parcialmente en diciembre de 2013, y se emitió información de prescripción revisada de ponatinib, se implementó una nueva "Advertencia de recuadro negro" y una "Estrategia de evaluación y mitigación de riesgos" para evaluar mejor los riesgos y beneficios de usando la droga. [ cita necesaria ]
Ponatinib está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo y leucemia mieloide crónica. [4]
La FDA emitió una suspensión clínica parcial en la inscripción de nuevos ensayos para ponatinib en octubre de 2013, debido a un mayor número de coágulos sanguíneos observados en pacientes que tomaban el medicamento. [9] El ensayo EPIC se canceló posteriormente en octubre de 2013. [10] Estudios posteriores de 449 pacientes tratados durante 4 años con ponatinib para la leucemia mielógena crónica en fase crónica encontraron las siguientes reacciones adversas. 150 Los pacientes experimentaron eventos oclusivos arteriales vasculares cardíacos (21 % de los pacientes), vasculares periféricos (12 %) y cerebrovasculares (9 %). Se produjeron eventos tromboembólicos venosos en el 6% de los pacientes. Los eventos adversos de todos los grados más comunes incluyeron hipertensión (69%), erupción (63%), dolor abdominal (48%), fatiga (47%), dolor de cabeza (43%), isquemia arterial (42%), piel seca ( 42%), estreñimiento (41%), artralgia (32%), náuseas (28%), pirexia (26%), neuropatía periférica (24%), mialgia (24%), dolor en las extremidades (23%), espalda dolor (21%) y diarrea (20%). Además, se han notificado casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible . [11] Recientemente, se desarrolló un análogo de ponatinib que conservaba la eficacia antitumoral pero había reducido la toxicidad cardiovascular en modelos experimentales. [12]
En 2010, Ariad anunció los resultados de un estudio de fase I de ponatinib en pacientes con leucemia mieloide crónica resistente y refractaria y leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva (LLA Ph+). El estudio demostró que en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica tratados con ponatinib, el 66 por ciento de los pacientes en el ensayo lograron una respuesta citogenética importante, incluido el 100 por ciento de los pacientes que también tenían una mutación T315I. [ cita necesaria ]
El ensayo fundamental de fase II PACE (Ponatinib Ph+ ALL y evaluación de leucemia mieloide crónica) comenzó a inscribir pacientes en septiembre de 2010 y está diseñado para proporcionar datos clínicos definitivos para la aprobación regulatoria en este entorno. Se informaron buenos resultados en diciembre de 2012. [13] [14]
El ensayo de fase III EPIC (Evaluación de Ponatinib versus Imatinib en la leucemia mieloide crónica) comenzó en junio de 2012 [15] y se detuvo [ se necesita aclaración ] [10] el 18 de octubre de 2013.
El objetivo principal de ponatinib es BCR-ABL , una tirosina quinasa anormal que es el sello distintivo de la leucemia mieloide crónica y la leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva. La leucemia mieloide crónica se caracteriza por una producción excesiva y desregulada de glóbulos blancos por parte de la médula ósea debido a una anomalía genética que produce la proteína BCR-ABL. Después de una fase crónica de producción de demasiados glóbulos blancos, la leucemia mieloide crónica suele evolucionar a fases más agresivas, como la crisis acelerada o blástica. La leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva es un subtipo de leucemia linfoblástica aguda que porta el cromosoma Ph+ que produce BCR-ABL. Tiene un curso más agresivo que la leucemia mieloide crónica y, a menudo, se trata con una combinación de quimioterapia e inhibidores de la tirosina quinasa. Debido a que ambas enfermedades expresan la proteína BCR-ABL, esto las haría potencialmente susceptibles al tratamiento con ponatinib. BCR-ABL se detecta en el 95% de los pacientes con leucemia mieloide crónica. [ cita necesaria ]
Ponatinib se diseñó utilizando la plataforma de diseño de fármacos basada en estructuras y computacional de Ariad para inhibir la actividad enzimática de BCR-ABL con una potencia muy alta y una amplia especificidad. Ponatinib estaba destinado a atacar no solo el BCR-ABL nativo, sino también sus isoformas que portan mutaciones que confieren resistencia al tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa existentes, incluida especialmente la mutación T315I para la cual no existe una terapia eficaz. [dieciséis]
El camino hacia el descubrimiento está relacionado con AP23464, uno de los primeros inhibidores duales Src/Abl competitivos de ATP de Ariad. AP23464 se identificó mediante el diseño de fármacos de base estructural y bibliotecas sintéticas enfocadas de análogos de purina trisustituidos . La sustancia inhibe potentemente las quinasas Src y Bcr-Abl, incluidas muchas mutaciones comunes de Bcr-Abl resistentes a imatinib. Sin embargo, AP23464 no inhibe la mutación T315I, mientras que ponatinib sí lo hace.
Ponatinib fue aprobado por la FDA de EE. UU. en diciembre de 2012 para personas con leucemia mieloide crónica resistente o intolerante y leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva, según los resultados del ensayo de fase II PACE. [13] Según estudios adicionales, la FDA otorgó la aprobación total en 2016 y actualizó la etiqueta para incluir a personas con leucemia mieloide crónica en fase crónica, fase acelerada o fase blástica y leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo para quienes no se utilizó ningún otro inhibidor de tirosina quinasa. está indicada la terapia. También se concedió la aprobación para la leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo para T315I y T315I positivo. [11]
El medicamento cuesta 138.000 dólares al año. [17] [18]
A partir de 2015, ponatinib está disponible en Inglaterra para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (fase crónica, fase acelerada o fase blástica) y la leucemia linfoblástica aguda Filadelfia positiva en pacientes con mutación T315I documentada bajo el Cancer Drugs Fund , [19] y ha no ha sido evaluado por el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE), quien señaló la pequeña población de pacientes esperada. [20] NICE estimó que ponatinib costaría aproximadamente £61.000 por año, pero el precio pagado bajo el Fondo de Medicamentos contra el Cáncer es confidencial y puede ser diferente.
