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Péptido T

El péptido T es un inhibidor de la entrada del VIH descubierto en 1986 por Candace Pert y Michael Ruff, un neurocientífico e inmunólogo estadounidense. [1] El péptido T, y su análogo modificado Dala1-péptido T-amida (DAPTA), un fármaco en ensayos clínicos , es un péptido corto derivado de la proteína de la envoltura del VIH gp120 que bloquea la unión [2] y la infección [3] de cepas virales que utilizan el receptor CCR5 para infectar células.

El péptido T tiene varios efectos positivos relacionados con la enfermedad del VIH y el neuro-SIDA . [4] Un estudio de neuroimagen FDG-PET en un individuo con demencia por SIDA que completó un tratamiento de 12 semanas con DAPTA intranasal, mostró remisión en 34 de 35 regiones cerebrales después del tratamiento. [5] Un ensayo clínico controlado con placebo, de tres sitios, con más de 200 pacientes financiado por el NIH, que se centró en las mejoras neurocognitivas , se llevó a cabo entre 1990 y 1995. Los resultados mostraron que DAPTA no fue significativamente diferente del placebo en los puntos finales primarios del estudio. Sin embargo, 2 de 7 dominios, pensamiento abstracto y velocidad de procesamiento de la información, mostraron una mejora en el grupo DAPTA (p < .05). Además, el doble de pacientes tratados con DAPTA mejoraron, mientras que el doble de pacientes placebo se deterioraron (P = .02). Un análisis de subgrupos mostró que DAPTA tuvo un efecto de tratamiento y mejoró el rendimiento cognitivo global (P = .02) en los pacientes que tenían un deterioro cognitivo más grave. [6]

Un análisis de los efectos antivirales del estudio NIH de 1996 mostró que la carga viral periférica (plasma y suero combinados) se redujo significativamente en el grupo tratado con DAPTA. [7] Un estudio de once personas sobre los efectos del péptido T en la carga viral celular mostró reducciones en el reservorio de monocitos persistentemente infectados a niveles indetectables en la mayoría de los pacientes. [8] La eliminación de los reservorios virales, como los monocitos persistentemente infectados o la microglia cerebral, es un objetivo importante del tratamiento. [9]

El desarrollo clínico del péptido T se detuvo debido a la propensión del aerosol nasal líquido a perder potencia durante el almacenamiento y se cambió a su análogo oral más corto, el antagonista pentapéptido CCR2/CCR5 RAP-103 (péptido activo del receptor) para el dolor neuropático y la neurodegeneración. [10] RAP-103 también bloquea CCR8, [11] lo que puede ser importante en el dolor neuropático. [12] Los inhibidores de CCR5, incluido DAPTA, [13] [14] previenen y revierten la neurodegeneración y son objetivos terapéuticos en accidentes cerebrovasculares/lesiones cerebrales [15] y demencia, como en la enfermedad de Parkinson. [16]

Cultura popular

En la película biográfica de 2013 Dallas Buyers Club , [17] el protagonista Ron Woodroof ( Matthew McConaughey ) promueve el uso del péptido T inyectable como tratamiento para el VIH/SIDA y la enfermedad de Alzheimer y demanda a la FDA por sus esfuerzos para limitar su capacidad de usar el péptido T, ya que era un medicamento no aprobado. Se puede encontrar información adicional sobre el desafío judicial de Woodroof a la FDA relacionado con su obtención de acceso al péptido T en el artículo de Marsha Cohen en Hastings Constitutional Law Quarterly (vol. 18:471) [Cohen, 1991]. El desafío de Woodroof fue en parte responsable de las revisiones de 1987 a las regulaciones de medicamentos en investigación de la FDA que ampliaron el acceso a medicamentos experimentales para pacientes con enfermedades graves sin terapias alternativas. [ cita requerida ]

Soriasis

Un estudio de Estocolmo de 1991 con 9 pacientes y ningún grupo de control encontró que incluso pequeñas dosis de 2 mg de péptido T administradas por vía intravenosa en 500 ml de solución salina durante 28 días, una vez al día, alivian los síntomas de la psoriasis en más del 50% en 5 pacientes, 3 meses después de finalizado el tratamiento. [18]

Referencias

  1. ^ Pert CB, Hill JM, Ruff MR, et al. (diciembre de 1986). "Los octapéptidos deducidos del patrón similar al receptor de neuropéptidos del antígeno T4 en el cerebro inhiben de forma potente la unión al receptor del virus de la inmunodeficiencia humana y la infectividad de las células T". Proc Natl Acad Sci USA . 83 (23): 9254–8. Bibcode :1986PNAS...83.9254P. doi : 10.1073/pnas.83.23.9254 . PMC  387114 . PMID  3097649.
  2. ^ Polianova MT, Ruscetti FW, Pert CB, Ruff MR (agosto de 2005). "El receptor de quimiocina 5 (CCR5) es un receptor para el péptido inhibidor de la entrada del VIH T (DAPTA)". Antiviral Res . 67 (2): 83–92. doi :10.1016/j.antiviral.2005.03.007. PMID  16002156.
  3. ^ Ruff MR, Melendez-Guerrero LM, Yang QE, et al. (Oct 2001). "El péptido T inhibe la infección por VIH-1 mediada por el receptor de quimiocina-5 (CCR5)". Antiviral Res . 52 (1): 63–75. doi :10.1016/S0166-3542(01)00163-2. PMID  11530189.
  4. ^ Ruff MR, Polianova M, Yang QE, Leoung GS, Ruscetti FW, Pert CB (enero de 2003). "Actualización sobre la D-ala-péptido T-amida (DAPTA): un inhibidor de la entrada viral que bloquea los receptores de quimiocinas CCR5". Curr. HIV Res . 1 (1): 51–67. doi :10.2174/1570162033352066. PMID  15043212. Archivado desde el original el 20 de julio de 2012.{{cite journal}}: CS1 maint: URL no apta ( enlace )
  5. ^ Villemagne VL, Phillips RL, Liu X, Gilson SF, Dannals RF, Wong DF, Harris PJ, Ruff M, Pert C, Bridge P, London ED (julio de 1996). "Péptido T y metabolismo de la glucosa en el complejo de demencia del SIDA". J. Nucl. Med . 37 (7): 1177–80. PMID  8965193.
  6. ^ Heseltine PN, Goodkin K, Atkinson JH, Vitiello B, Rochon J, Heaton RK, Eaton EM, Wilkie FL, Sobel E, Brown SJ, Feaster D, Schneider L, Goldschmidts WL, Stover ES (enero de 1998). "Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo del péptido T para el deterioro cognitivo asociado al VIH". Arch. Neurol . 55 (1): 41–51. doi :10.1001/archneur.55.1.41. PMID  9443710.
  7. ^ Goodkin K, Vitiello B, Lyman WD, et al. (junio de 2006). "Carga del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 en la médula espinal y la periferia en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de la D-Ala1-péptido T-amida para el deterioro cognitivo-motor asociado al VIH-1". J. Neurovirol . 12 (3): 178–89. doi :10.1080/13550280600827344. PMID  16877299. S2CID  12925475.
  8. ^ Polianova MT, Ruscetti FW, Pert CB, et al. (julio de 2003). "Beneficios antivirales e inmunológicos en pacientes con VIH que reciben péptido T intranasal (DAPTA)". Péptidos . 24 (7): 1093–8. doi :10.1016/S0196-9781(03)00176-1. PMID  14499289. S2CID  40797488.
  9. ^ Crowe SM, Sonza S (septiembre de 2000). "El VIH-1 puede recuperarse de una variedad de células, incluidos los monocitos de sangre periférica de pacientes que reciben terapia antirretroviral altamente activa: otro obstáculo para la erradicación". J. Leukoc. Biol . 68 (3): 345–50. PMID  10985250.
  10. ^ Padi SSV; Shi, XQ; Zhao, YQ; Ruff, MR; Baichoo, N.; Pert, CB; Zhang, J. (2012). "Atenuación del dolor neuropático en roedores mediante un péptido oralmente activo, RAP-103, que bloquea de forma potente la quimiotaxis y la inflamación de monocitos mediadas por CCR2 y CCR5". Pain . 153 (1): 95–106. doi :10.1016/j.pain.2011.09.022. PMID  22033364. S2CID  28310179.
  11. ^ Noda, M.; Tomonaga, D.; Kitazono, K.; Yoshioka, Y.; Liu, J.; Rousseau, JP; Kinkead, R.; Ruff, MR; Pert, CB (2018). "El inhibidor del dolor neuropático, RAP-103, es un potente inhibidor de CCL1/CCR8 microglial". Neurochemistry International . 119 : 184–189. doi :10.1016/j.neuint.2017.12.005. PMID  29248693. S2CID  23454214.
  12. ^ Zychowska, M.; Rojewska, E.; Piotrowska, A.; Kreiner, G.; Nalepa, I.; Mika, J. (2017). "Interacción de la señalización espinal CCL1/CCR8 como un objetivo terapéutico potencial - Evidencia de un modelo de neuropatía diabética en ratones". Inmunofarmacología internacional . 52 : 261–271. doi :10.1016/j.intimp.2017.09.021. PMID  28961489. S2CID  25901496.
  13. ^ Hill, JM; Mervis, RF; Avidor, R.; Moody, TW; Brenneman, DE (1993). "Daño neuronal inducido por la proteína de la envoltura del VIH y retraso del desarrollo conductual en neonatos de rata". Brain Research . 603 (2): 222–233. doi :10.1016/0006-8993(93)91241-j. PMID  8461978. S2CID  29222082.
  14. ^ Socci, DJ; Pert, CB; Ruff, MR; Arendash, GW (1996). "El péptido T previene la atrofia cortical inducida por la lesión de NBM en ratas envejecidas". Péptidos . 17 (5): 831–837. doi : 10.1016/0196-9781(96)00106-4 . PMID  8844774. S2CID  28570986.
  15. ^ Alegría, MT; Ben Assayag, E.; Shabashov-Stone, D.; Liraz-Zaltsman, S.; Mazzitelli, J.; Arenas, M.; Abduljawad, N.; Kliper, E.; Korczyn, AD; Thareja, NS; Kesner, EL; Zhou, M.; Huang, S.; Silva, TK; Katz, N.; Bornstein, Nuevo México; Silva, AJ; Shohami, E.; Carmichael, ST (2019). "CCR5 es un objetivo terapéutico para la recuperación después de un accidente cerebrovascular y una lesión cerebral traumática". Celúla . 176 (5): 1143–1157.e13. doi : 10.1016/j.cell.2019.01.044. PMC 7259116 . PMID  30794775. 
  16. ^ Mondal, S.; Rangasamy, SB; Roy, A.; Dasarathy, S.; Kordower, JH; Pahan, K. (2019). "Maraviroc en dosis bajas, un fármaco antirretroviral, atenúa la infiltración de células T en el sistema nervioso central y protege el nigroestriado en monos hemiparkinsonianos". Journal of Immunology . 202 (12): 3412–3422. doi :10.4049/jimmunol.1800587. PMC 6824976 . PMID  31043478. 
  17. ^ Dallas Buyers Club . Dirigida por Jean-Marc Vallée. Interpretada por Matthew McConaughey. Truth Entertainment, Voltage Pictures ; Focus Features (Estados Unidos), 2013.
  18. ^ Marcusson, Jan. "¿El péptido T es un nuevo tratamiento para la psoriasis? Un estudio de nueve pacientes". Archivado desde el original el 2023-12-06 . Consultado el 2023-12-06 .URL alternativa