El estudio del metabolismo tumoral , también conocido como metaboloma tumoral describe los diferentes cambios metabólicos característicos en las células tumorales . Los atributos característicos [2] del metaboloma tumoral son altas actividades enzimáticas glucolíticas , la expresión de la isoenzima piruvato quinasa tipo M2, mayor canalización de carbonos de glucosa en procesos sintéticos, como la síntesis de ácidos nucleicos , aminoácidos y fosfolípidos , una alta tasa de síntesis de novo de pirimidinas y purinas , una baja proporción de trifosfato de adenosina y trifosfato de guanosina a trifosfato de citidina y trifosfato de uridina , bajos niveles de monofosfato de adenosina , altas capacidades glutaminolíticas , liberación de sustancias inmunosupresoras y dependencia de la metionina .
Aunque el vínculo entre el cáncer y el metabolismo fue observado en los primeros días de la investigación del cáncer por Otto Heinrich Warburg [3] , lo que también se conoce como hipótesis de Warburg , no se llevó a cabo mucha investigación sustancial hasta fines de la década de 1990 debido a la falta de modelos tumorales in vitro y la dificultad de crear entornos que carezcan de oxígeno. Investigaciones recientes han revelado que la reprogramación metabólica ocurre como consecuencia de mutaciones en los genes del cáncer y alteraciones en la señalización celular. Por lo tanto, la alteración del metabolismo celular y energético se ha sugerido como una de las características distintivas del cáncer . [4] [5]
La alta cantidad de glucólisis aeróbica (también conocida como efecto Warburg ) distingue a las células cancerosas de las células normales. La conversión de glucosa en lactato en lugar de metabolizarla en las mitocondrias a través de la fosforilación oxidativa (que también puede ocurrir en células normales hipóxicas) persiste en el tumor maligno a pesar de la presencia de oxígeno. Este proceso normalmente inhibe la glucólisis, que también se conoce como efecto Pasteur . Una de las razones por las que se observa es debido al mal funcionamiento de las mitocondrias. Aunque la producción de ATP por glucólisis puede ser más rápida que por fosforilación oxidativa, es mucho menos eficiente en términos de ATP generado por unidad de glucosa consumida. En lugar de oxidar la glucosa para la producción de ATP, la glucosa en las células cancerosas tiende a usarse para procesos anabólicos, como la producción de ribosa, la glicosilación de proteínas y la síntesis de serina. Por lo tanto, este cambio exige que las células tumorales implementen una tasa anormalmente alta de absorción de glucosa para satisfacer sus mayores necesidades. [5]
A medida que las células neoplásicas se acumulan en masas multicelulares tridimensionales, los bajos niveles locales de nutrientes y oxígeno desencadenan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en la neoplasia . La neovasculatura imperfecta en el lecho tumoral está mal formada y es ineficiente. Por lo tanto, causa estrés hipóxico y de nutrientes (o un estado de hipoxia ). [6] [7] En este sentido, las células cancerosas y las células del estroma pueden reciclar simbióticamente y maximizar el uso de nutrientes. La adaptación hipóxica de las células cancerosas es esencial para la supervivencia y la progresión de un tumor. [8] [9] Además de los cambios autónomos de las células que impulsan a una célula cancerosa a proliferar y contribuir a la tumorigénesis, también se ha observado que las alteraciones en el metabolismo de todo el organismo, como la obesidad, se asocian con mayores riesgos de una variedad de cánceres. [10]
La proteína AKT1 (también conocida como proteína quinasa B o PKB) en la vía PI3K/AKT/mTOR es un impulsor importante del fenotipo glucolítico tumoral y estimula la generación de ATP. AKT1 estimula la glucólisis al aumentar la expresión y la translocación de membrana de los transportadores de glucosa y al fosforilar enzimas glucolíticas clave, como la hexoquinasa y la fosfofructoquinasa 2. Esto conduce a la inhibición de los factores de transcripción de la subfamilia O de la caja forkhead, lo que conduce al aumento de la capacidad glucolítica. mTOR activado estimula la biosíntesis de proteínas y lípidos y el crecimiento celular en respuesta a condiciones suficientes de nutrientes y energía y, a menudo, se activa constitutivamente durante la tumorigénesis. [5] mTOR estimula directamente la traducción del ARNm y la biogénesis de los ribosomas, y causa indirectamente otros cambios metabólicos al activar factores de transcripción como el factor inducible por hipoxia 1 ( HIF1A ). Los cambios metabólicos posteriores dependientes de HIF1 son un determinante principal del fenotipo glucolítico dependiente de PI3K, AKT1 y mTOR. [11]
Además de ser un gen supresor de tumores general , p53 también juega un papel importante en la regulación del metabolismo. p53 activa la hexoquinasa 2 (HK2) que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato (G6P) que entra en la glucólisis para producir ATP, o entra en la vía de las pentosas fosfato (PPP) . Por lo tanto, apoya la biosíntesis macromolecular al producir potencial reductor en forma de nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido (NADPH) y/o ribosa que se utilizan para la síntesis de nucleótidos. [12] p53 inhibe la vía glucolítica al regular positivamente la expresión del regulador de la glucólisis y la apoptosis inducido por TP53. El p53 de tipo salvaje apoya la expresión de PTEN (gen) , que inhibe la vía PI3K, suprimiendo así la glucólisis. POU2F1 también coopera con p53 en la regulación del equilibrio entre el metabolismo oxidativo y glucolítico. Proporciona resistencia al estrés oxidativo que regula un conjunto de genes que aumentan el metabolismo de la glucosa y reducen la respiración mitocondrial. Esto proporcionará fuerza aditiva cuando se pierda el p53. [5] Ras mutado también mejora la glucólisis, en parte al aumentar la actividad de Myc y los factores inducibles por hipoxia . Aunque HIF-1 inhibe a Myc, HIF-2 activa Myc provocando la multiplicidad de las células tumorales. [9]
Se han encontrado mutaciones en la fumarato hidratasa entre pacientes que sufren cánceres de riñón, y se encontraron mutaciones en la succinato deshidrogenasa en pacientes con feocromocitoma y paragangliomas . Estas mutaciones causan una interrupción del ciclo del TCA con la acumulación de fumarato o succinato, los cuales pueden inhibir las dioxigenasas o prolil hidrolasas que median la degradación de las proteínas HIF. El HIF-1 podría elevarse en condiciones aeróbicas aguas abajo de la PI3K activada, que estimula la síntesis de HIF-1. La pérdida del supresor tumoral VHL en el cáncer de riñón también estabiliza el HIF-1, lo que le permite activar los genes glucolíticos, que normalmente son activados por HIF-1 en condiciones hipóxicas. [9] El HIF1 activaría entonces la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), que inactiva el complejo mitocondrial de piruvato deshidrogenasa. Reduce el flujo de piruvato derivado de la glucosa hacia el ácido tricarboxílico ( ciclo del ácido cítrico o ciclo del TCA). Esta reducción en el flujo de piruvato hacia el ciclo del TCA disminuye la tasa de fosforilación oxidativa y el consumo de oxígeno, reforzando el fenotipo glucolítico y ahorrando oxígeno en condiciones hipóxicas. [13] [14]
La piruvato quinasa tipo M2 o PKM2 está presente en células madre embrionarias y adultas. También se expresa en muchas células tumorales. Las alteraciones del metabolismo por PKM2 aumentan los recursos de ATP, estimulan la biosíntesis macromolecular y el control redox. La piruvato quinasa cataliza el paso de generación de ATP de la glucólisis en el que el fosfoenolpiruvato (PEP) se convierte en piruvato. Este es un paso limitante de la velocidad. [15] Disminuye la actividad de la glucólisis y permite que los metabolitos de los carbohidratos entren en otras vías, como la vía de la hexosamina, la síntesis de glucosa-glucosa de difosfato de uridina , la síntesis de glicerol y la vía de las pentosas fosfato o PPP. Ayuda a generar precursores de macromoléculas, que son necesarios para apoyar la proliferación celular, y a reducir equivalentes como el NADPH . [16] [17] Se ha observado en algunos estudios que MYC promueve la expresión de PKM2 sobre PKM1 al modular el empalme de exones. [5]
Una molécula clave producida como resultado de la PPP oxidativa por PKM2 es el NADPH. El NADPH funciona como un cofactor y proporciona poder reductor en muchas reacciones enzimáticas que son cruciales para la biosíntesis macromolecular. Otro mecanismo por el cual se produce NADPH en células de mamíferos es la reacción que convierte el isocitrato en α-cetoglutarato (αKG), que es catalizada por la isocitrato deshidrogenasa 1 dependiente de NADP ( IDH1 ) y la IDH2 y se ha encontrado que está vinculada a la tumorigénesis en el glioblastoma y la leucemia mieloide aguda . [18] [19] También se ha encontrado que interactúan con los residuos de arginina necesarios para la unión del isocitrato en el sitio activo de las proteínas de IDH1 e IDH2. [5]
La síntesis de ácidos grasos es un proceso anabólico que comienza con la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa. La malonil-CoA conduce a la síntesis de ácidos grasos (FAS) y está involucrada en la elongación de los ácidos grasos a través de la sintetasa de ácidos grasos (FASN). Aunque la glucólisis aeróbica es el fenotipo metabólico mejor documentado de las células tumorales, no es una característica universal de todos los cánceres humanos. Se ha demostrado que los aminoácidos y los ácidos grasos funcionan como combustibles para que las células tumorales proliferen. Las enzimas carnitina palmitoiltransferasa que regulan la β-oxidación de los ácidos grasos pueden tener un papel clave en la determinación de algunos de estos fenotipos. [5] La síntesis mejorada de ácidos grasos proporciona lípidos para la biogénesis de la membrana de las células tumorales y, por lo tanto, brinda ventajas tanto en el crecimiento como en la supervivencia de la célula.
También se ha observado que el fenotipo metabólico de las células tumorales cambia para adaptarse a las condiciones locales predominantes. También se ha informado de una convergencia entre las transiciones del estado fenotípico y metabólico que confiere una ventaja de supervivencia a las células cancerosas frente a combinaciones de fármacos de uso clínico, como taxanos y antraciclinas, mientras que las células cancerosas resistentes a los fármacos tenían una mayor actividad de las vías glucolítica y oxidativa y del flujo de glucosa a través de la vía de las pentosas fosfato (PPP). [20] Algunos de los ácidos grasos se han relacionado con la adquisición de resistencia frente a algunos de los fármacos contra el cáncer. Se ha descubierto que la sintasa de ácidos grasos (FASN), un complejo clave que cataliza la síntesis de ácidos grasos, está relacionada con la resistencia adquirida a docetaxel , trastuzumab y adriamicina en el cáncer de mama. Se ha encontrado una resistencia similar con la gemcitabina intrínseca y la resistencia a la radiación en el cáncer de páncreas. La glutaminolisis está relacionada con la resistencia al cisplatino a través de la activación de la señalización mTORC1 en el cáncer gástrico. [21]
El NADPH juega un papel importante como antioxidante al disminuir el oxígeno reactivo producido durante la rápida proliferación celular. Se ha demostrado que la atenuación de la PPP amortiguaría la producción de NADPH en las células cancerosas, lo que llevaría a la disminución de la biosíntesis macromolecular y haría que las células transformadas sean vulnerables al daño mediado por radicales libres. De esta manera, se eliminaría la ventaja conferida por la expresión de PKM2. En estudios preclínicos, fármacos como la 6-amino-nicotinamida (6-AN), que inhibe la G6P deshidrogenasa, la enzima que inicia la PPP, han mostrado efectos antitumorales en líneas celulares de leucemia , glioblastoma y cáncer de pulmón . [22]
La ciclosporina inhibe la TOR y se utiliza como un inmunosupresor eficaz. El ácido micofenólico inhibe la biosíntesis de IMPDH y pirimidina y se utiliza clínicamente como inmunosupresor. Ambos agentes también muestran efectos antitumorales en estudios con animales. [9] Los metabolitos como la alanina , los lípidos saturados, la glicina , el lactato, el mioinositol , los nucleótidos , los ácidos grasos poliinsaturados y la taurina se consideran biomarcadores potenciales en varios estudios. [23]
El uso del aminoácido glutamina como fuente de energía se ve facilitado por el catabolismo de múltiples pasos de la glutamina llamado glutaminolisis. Esta vía de energía está regulada positivamente en el cáncer, lo que puede representar un objetivo terapéutico ya que se cree que las células cancerosas dependen más de la glutamina que las células sanas. [24] Esto es especialmente cierto para tipos de tumores específicos que están metabólicamente desregulados, como los tumores cerebrales malignos (es decir, el glioblastoma ) que tienen mutaciones en el gen IDH1 . Estos tumores utilizan glutamina o el aminoácido estructuralmente relacionado glutamato como fuente de energía y un sensor quimiotáctico en el cerebro, lo que aumenta su malignidad y puede explicar por qué estos tumores crecen de manera tan invasiva. [9][10]