Estados Unidos ha mantenido vínculos diplomáticos con Guinea Ecuatorial desde su independencia en 1968. Hasta 1981, los embajadores estadounidenses actuaban como contactos con otros países africanos simultáneamente, en lugar de tener una persona separada sólo para Guinea Ecuatorial.
En el siglo XIX, la zona de África Central que hoy contiene la nación de Guinea Ecuatorial estaba bajo control español . La zona se conocía como Guinea Española e incluía la pequeña zona continental de Río Muni y la isla de Fernão do Pó (o Fernando Pó), hoy llamada Bioko . Río Muni se convirtió en un protectorado español en 1885 y en una colonia en 1900. En 1926, la isla de Bioko y la zona continental de Río Muni se unieron como la colonia de Guinea Española.
En 1959, el territorio español del Golfo de Guinea se constituyó en provincia de España, conocida como Región Ecuatorial Española. Se celebraron elecciones locales y se eligieron representantes para las Cortes Generales .
En 1963 se concedió a la Guinea Española una autonomía limitada y el pueblo pudo elegir a los miembros de su propia legislatura.
En marzo de 1968, bajo la presión de los nacionalistas ecuatoguineanos y de las Naciones Unidas , España anunció que concedería la independencia a Guinea Ecuatorial. Una convención constitucional elaboró una ley electoral y un proyecto de constitución. En presencia de un equipo de observadores de la ONU, se celebró un referéndum el 11 de agosto de 1968 y se aprobó una nueva constitución. En septiembre de 1968, se eligió al primer presidente y en octubre se concedió la independencia.
Estados Unidos reconoció inmediatamente a Guinea Ecuatorial y procedió a establecer relaciones diplomáticas. Albert W. Sherer, Jr. , embajador en Togo , fue acreditado además como Embajador Extraordinario y Plenipotenciario en Guinea Ecuatorial el 28 de octubre de 1968, y presentó sus credenciales al presidente el 21 de noviembre. Sherer permaneció residiendo en Lomé , Togo.
El 1 de agosto de 1969 se abrió una embajada en Santa Isabel (actual Malabo ), con Albert N. Williams como encargado de negocios interino .
En diciembre de 1969, el embajador en Camerún fue acreditado en Guinea Ecuatorial mientras residía en Yaundé , Camerún.
La embajada en Malabo fue clausurada en 1995 y sus funciones fueron transferidas a la embajada en Camerún. La embajada fue reabierta en 2004.