La investigación sobre pesticidas de principios del siglo XXI se ha centrado en el desarrollo de moléculas que combinen tasas de uso bajas y que sean más selectivas, seguras, rompedoras de resistencias y rentables. Los obstáculos incluyen una creciente resistencia a los pesticidas y un entorno regulatorio cada vez más estricto. [1]
Las fuentes de nuevas moléculas emplean productos naturales, competidores, universidades, proveedores de productos químicos, bibliotecas de química combinatoria , [2] intermediarios de proyectos en otras indicaciones y colecciones de compuestos de compañías farmacéuticas y de salud animal. [1]
Además de mejorar los agroquímicos, las semillas, los fertilizantes, la mecanización y la agricultura de precisión, se busca encarecidamente una mejor protección de los cultivos contra las malezas, los insectos y otras amenazas. Los avances ocurridos durante el último período 1960-2013 permitieron reducir las tasas de uso, en los casos de los herbicidas de sulfonilurea (5), los fungicidas de piperidiniltiazol y los insecticidas y acaricidas de emamectina , que alcanzaron el 99 %, con mejoras ambientales concomitantes. [1]
La tasa de introducción de nuevas moléculas ha disminuido. Los costos de llevar una nueva molécula al mercado han aumentado de 152 millones de dólares en 1995 a 256 millones de dólares en 2005, mientras que el número de compuestos sintetizados para lograr una nueva introducción en el mercado aumentó de 52.500 en 1995 a 140.000 en 2005. [1]
Los nuevos registros de ingredientes activos ante la Agencia de Protección Ambiental de EE. UU. (EPA) durante el período 1997-2010 incluyeron sustancias biológicas (B), productos naturales (NP), sintéticas (S) y sintéticas de origen natural (SND). Combinando pesticidas convencionales y biopesticidas , los NP representaron la mayoría de los registros, con el 35,7%, seguidos por el S con el 30,7%, el B con el 27,4% y el SND con el 6,1%. [3]
Las moléculas candidatas se optimizan mediante un ciclo de diseño-síntesis-prueba-análisis. Mientras que los compuestos eventualmente se prueban en los organismos objetivo. Sin embargo, los ensayos in vitro son cada vez más comunes. [1]
Los agroquímicos y los productos farmacéuticos pueden operar mediante los mismos procesos. En varios casos, se aborda una enzima / receptor homólogo y potencialmente puede ser útil en ambos contextos. Un ejemplo son los antimicóticos o fungicidas triazol . Sin embargo, los entornos químicos que se encuentran en el camino desde el sitio de aplicación hasta el objetivo generalmente requieren diferentes propiedades fisicoquímicas, mientras que los costos unitarios son generalmente mucho más bajos. [1] Los agroquímicos suelen tener un menor número de donantes de enlaces de hidrógeno . [4] Por ejemplo, más del 70% de los insecticidas no tienen donantes de enlaces de hidrógeno, y más del 90% de los herbicidas tienen dos o menos. Los agroquímicos deseables tienen actividad residual y persistencia del efecto que dura hasta varias semanas para permitir intervalos de pulverización amplios. La mayoría de los heterociclos que se encuentran en los agroquímicos son heteroaromáticos . [1]
El diseño basado en estructuras es un proceso multidisciplinario que es relativamente nuevo en agroquímicos. En 2013, ningún producto en el mercado era el resultado directo de este enfoque. Sin embargo, los programas de descubrimiento se han beneficiado del diseño basado en estructuras, incluido el de los inhibidores de la escitalona deshidratasa como fungicidas del añublo del arroz . [ 15]
El diseño basado en estructuras es atractivo para los investigadores de cultivos debido a las numerosas estructuras proteicas de dominio público, que aumentaron de 13.600 a 92.700 entre 2000 y 2013. Muchos cristales de agroquímicos ahora son de dominio público. Las estructuras de varios canales iónicos interesantes son ahora de dominio público. Por ejemplo, en 2011 se informó sobre la estructura cristalina de un canal de cloruro activado por glutamato en complejo con ivermectina y representa un punto de partida para el diseño de nuevos insecticidas. Esta estructura condujo a un modelo de homología para un canal de cloruro regulado por el ácido γ-aminobutírico ( GABA ) relacionado y un modo de unión para las metadiamidas, otra clase de insecticida. [1]
Técnicas como el diseño basado en fragmentos , la detección virtual y la secuenciación del genoma han ayudado a generar pistas sobre fármacos. Los ejemplos publicados de diseño de agroquímicos basados en fragmentos han sido comparativamente raros, aunque el método se utilizó para generar nuevos inhibidores de ACC. Una combinación de diseño basado en fragmentos in silico con estructuras cristalinas de ligandos de proteínas produjo compuestos sintéticamente susceptibles. Todos los inhibidores tienen en común la "ojiva" de metoxiacrilato, cuyas interacciones y posición son bien conocidas de los fungicidas de estrobilurina . Se vincularon fragmentos a la ojiva para formar una biblioteca virtual. [1]
La probabilidad de encontrar análogos activos a partir de un impacto en la pantalla de un andamio novedoso puede aumentar mediante la detección virtual. Debido a que el farmacóforo del ligando de referencia está bien definido, se generó una biblioteca virtual de posibles inhibidores herbicidas de la enzima antranilato sintasa manteniendo constante el andamio central y uniendo diferentes conectores. Las puntuaciones obtenidas de los estudios de acoplamiento clasificaron estas moléculas. Los nuevos compuestos resultantes mostraron una tasa de acierto primario del 10,9%, mucho más alta que la del cribado convencional de alto rendimiento. Otras herramientas como la forma tridimensional (3D), la similitud del tipo de átomo o las huellas dactilares de conectividad extendida 2D también recuperan moléculas de interés de una base de datos con una tasa de éxito útil. El salto de andamio también se logra de manera eficiente mediante la detección virtual, y las variantes 2D y 3D brindan los mejores resultados. [1]
Las técnicas de secuenciación del genoma, eliminación de genes o eliminación antisentido han proporcionado a los agroquímicos un método para validar posibles nuevos objetivos bioquímicos. Sin embargo, genes como los de avirulencia no son esenciales para el organismo y muchos objetivos potenciales carecen de inhibidores conocidos. Ejemplos de este procedimiento incluyen la búsqueda de nuevos compuestos herbicidas del no mevalonato, como el descubrimiento de nuevos inhibidores de la 2-C-metil-D-eritritol 4-fosfato citidililtransferasa (IspD, Enzyme Commission (EC) número 2.7.7.60) con el mejor expresa una concentración inhibidora media máxima ( IC50 ) de 140 nM en el invernadero a 3 kg/ha (2,7 lb/acre). Gracias a una estructura cristalina de rayos X de Arabidopsis thaliana , la enzima IspD cocristalizada con el inhibidor, se diseñó un inhibidor más potente con una IC50 de 35 nM. También se encontraron inhibidores de la serina hidroximetiltransferasa mitocondrial (SHMT). Se probaron trescientos mil compuestos contra la enzima SHMT, produciendo 24 resultados. Entre esos éxitos, se siguió una subclase con análisis in vivo y los compuestos se promovieron para ensayos de campo. [1]
Los activadores de plantas son compuestos que activan el sistema inmunológico de una planta en respuesta a la invasión de patógenos. Desempeñan un papel crucial en la supervivencia de los cultivos. A diferencia de los pesticidas, los activadores de plantas no son específicos de patógenos y no se ven afectados por la resistencia a los medicamentos , lo que los hace ideales para su uso en agricultura. Los agricultores de arroz húmedo de todo el este de Asia utilizan activadores de plantas como medio sostenible para mejorar la salud de los cultivos. [6] [7]
La activación de las respuestas de las plantas a menudo se asocia con un crecimiento detenido y reducciones en el rendimiento, por razones que aún no están claras. Los mecanismos moleculares que gobiernan los activadores de las plantas son en gran medida desconocidos. [6]
El cribado puede distinguir compuestos que inducen independientemente respuestas inmunitarias de aquellos que lo hacen exclusivamente en presencia de algún patógeno. Los activadores independientes pueden ser tóxicos para las células. Otros aumentan la resistencia sólo en presencia de patógenos. En 2012, se identificaron cinco activadores que protegían contra la bacteria Pseudomonas al preparar la respuesta inmune sin activar directamente genes de defensa. Los compuestos inhiben dos enzimas que inactivan la hormona de defensa ácido salicílico (SA glucosiltransferasas o SAGT), lo que proporciona una mayor resistencia a las enfermedades. [6]