El catalizador de Jacobsen es el nombre común del cloruro de N,N'-bis(3,5-di-terc-butilsalicilideno)-1,2-ciclohexanodiaminomanganeso(III), un compuesto de coordinación de manganeso y un ligando de tipo salen . Se utiliza como catalizador asimétrico en la epoxidación de Jacobsen , que es famosa por su capacidad para transformar enantioselectivamente alquenos proquirales en epóxidos. [1] [2] Antes de su desarrollo, los catalizadores para la epoxidación asimétrica de alquenos requerían que el sustrato tuviera un grupo funcional director, como un alcohol, como se ve en la epoxidación de Sharpless . [3] Este compuesto tiene dos enantiómeros, que dan el producto epóxido apropiado a partir del material de partida del alqueno.
Los epóxidos enantioméricamente puros son deseables como bloques de construcción para moléculas complejas con quiralidad específica. Los compuestos biológicamente activos pueden exhibir una actividad radicalmente diferente en función de las diferencias en la quiralidad y, por lo tanto, la capacidad de obtener los estereocentros deseados en una molécula es de gran importancia para la industria farmacéutica. [4] El catalizador de Jacobsen y otros catalizadores asimétricos son particularmente útiles en este campo; por ejemplo, el catalizador de Jacobsen se utilizó para sintetizar fenilisoserina, una cadena lateral del famoso fármaco contra el cáncer Taxol , en una síntesis de cuatro pasos ya en 1992. [5]
El catalizador de Jacobsen consiste en un ligando salen tetradentado, lo que significa que se une al metal manganeso central a través de cuatro enlaces, uno a cada átomo de oxígeno y nitrógeno de la cadena principal salen. Su quiralidad se confiere a partir de la cadena principal derivada de la diamina . [3] Los grupos arilo están decorados con sustituyentes terc-butilo , que amplifican la asimetría alrededor del centro Mn. [4]
Ambos enantiómeros del catalizador de Jacobsen están disponibles comercialmente. El catalizador de Jacobsen se puede preparar separando el 1,2-diaminociclohexano en sus enantiómeros componentes y luego haciendo reaccionar el tartrato apropiado con 3,5-di-terc-butil-2-hidroxibenzaldehído para formar una base de Schiff (ver el intermedio formado en el esquema de reacción a continuación). La reacción con acetato de manganeso (II) en presencia de aire da el complejo de manganeso (III), que se puede aislar como el derivado de cloro después de la adición de cloruro de litio . A continuación se muestra la preparación del enantiómero (R,R). [6] La síntesis se ha adaptado para cursos de química de nivel de pregrado con el fin de enfatizar la importancia de los compuestos enantioméricamente puros. [7]
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En general, se han sugerido dos mecanismos. [8] Debido a que el catalizador de Jacobsen epoxida los alquenos conjugados (es decir, aquellos en los que hay múltiples enlaces dobles en carbonos alternados) de manera más efectiva, el mecanismo generalmente aceptado se basa en un intermediario radical que se estabiliza debido a la naturaleza conjugada del sustrato. Para los alquenos no conjugados, el sustrato es mucho menos capaz de estabilizar un radical, lo que hace que un intermediario radical sea más improbable. En este caso, es probable un mecanismo concertado en el que el enlace con el oxígeno se rompe simultáneamente con el centro metálico mientras se forma con el sustrato. Sin embargo, estudios más recientes han indicado que es posible un intermediario radical, lo que desafía la suposición de que los alquenos no conjugados experimentan mecanismos concertados. [8]
En la reacción catalítica original, se utilizaron yodosilarenos (PhIO) como oxidante estequiométrico , pero poco después se descubrió que el blanqueador clorado (NaClO), una alternativa más económica, también funcionaba bien. Si bien posteriormente se han utilizado otros oxidantes, el blanqueador sigue siendo el más común. [8]
Después de la adición del oxidante al sistema, se acepta generalmente que O=Mn(V) es la especie oxidante activa formada (paso A). Se piensa que el sustrato se aproxima al enlace metal- oxo desde un lado en una orientación perpendicular en relación con el catalizador para permitir una superposición orbital favorable. Este mecanismo, que fue propuesto originalmente por John Groves para explicar las reacciones de epoxidación catalizadas por porfirina, [9] se conoce comúnmente como un "enfoque perpendicular lateral". El enfoque se realiza sobre el puente de diamina, donde la masa estérica de los grupos terc-butilo en la periferia del ligando no interfiere con el enfoque del alqueno (ver más abajo). [2] Sin embargo, como es el caso con el mecanismo general, la vía de aproximación del alqueno también es objeto de debate. [8]
La facilidad con la que el catalizador de Jacobsen epoxida selectivamente los cis-alquenos ha sido difícil de replicar con los alquenos terminales y trans. [2] Sin embargo, los cambios estructurales del ligando y las adaptaciones al protocolo para la reacción de epoxidación han llevado a algunos éxitos en estas áreas. [8] Por ejemplo, los derivados del catalizador de Jacobsen con pequeños cambios estructurales en la cadena principal de salen se han utilizado junto con bajas temperaturas y el oxidante ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) para epoxidar el alqueno terminal estireno . [10] La baja temperatura de la reacción favorece solo una vía, la vía cis, mientras que se utiliza m-CPBA debido al alto punto de congelación del agua. Se ha obtenido poco éxito con la epoxidación de alquenos trans por compuestos de manganeso, pero se pueden utilizar otros compuestos de coordinación de salen, como los complejos de oxocromo. [8] [11]
La estructura del ligando del catalizador de Jacobsen se modifica fácilmente para su uso en una amplia gama de reacciones, como aperturas de anillos de epóxido, reacciones de Diels-Alder y adiciones conjugadas. [12] [13] Por ejemplo, se ha utilizado un catalizador análogo con un centro de aluminio para la carbonilación de epóxidos con el fin de obtener beta- lactonas . [14]