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canal HCN

Los canales activados por nucleótidos cíclicos (HCN) activados por hiperpolarización son proteínas de membrana integrales que sirven como canales catiónicos dependientes de voltaje no selectivos en las membranas plasmáticas de las células del corazón y del cerebro . [1] Los canales de HCN a veces se denominan canales de marcapasos porque ayudan a generar actividad rítmica dentro de grupos de células cardíacas y cerebrales. Los canales de HCN se activan por hiperpolarización de la membrana, son permeables al Na + y al K + y están constitutivamente abiertos a voltajes cercanos al potencial de membrana en reposo. [2] Los canales de HCN están codificados por cuatro genes ( HCN1 , 2 , 3 , 4 ) y se expresan ampliamente en todo el corazón y el sistema nervioso central . [3] [4]

La corriente a través de los canales de HCN, denominada If o Ih , desempeña un papel clave en el control de la ritmicidad cardíaca y neuronal y se denomina corriente de marcapasos o corriente "divertida". La expresión de isoformas individuales en sistemas heterólogos como las células de riñón embrionario humano ( HEK ), las células de ovario de hámster chino ( CHO ) y los ovocitos de Xenopus producen canales homotetraméricos capaces de generar corrientes iónicas con propiedades similares a las de la corriente I f / I h nativa . pero con diferencias cuantitativas en la dependencia del voltaje, la cinética de activación/desactivación y la sensibilidad al AMP cíclico de nucleótidos (AMPc): los canales HCN1 tienen un umbral de activación más positivo, una cinética de activación más rápida y una menor sensibilidad al AMPc, mientras que los canales HCN4 son de activación lenta y muy sensible al AMPc. HCN2 y HCN3 tienen propiedades intermedias. [5] [6] [7]

Estructura

Tetrámero del canal HCN1 humano

Los canales activados por hiperpolarización y activados por nucleótidos cíclicos (HCN) pertenecen a la superfamilia de canales de K + (Kv) activados por voltaje y activados por nucleótidos cíclicos (CNG). Se cree que los canales de HCN constan de cuatro subunidades idénticas o no idénticas que están integralmente incrustadas en la membrana celular para crear un poro conductor de iones. [8] Cada subunidad comprende seis dominios que atraviesan la membrana (S1–6) que incluyen un sensor de voltaje putativo (S4) y una región de poro entre S5 y S6 que lleva la firma triplete GYG de canales permeables a K + y un nucleótido cíclico. dominio de unión (CNBD) en el extremo C-terminal. Las isoformas de HCN están altamente conservadas en sus regiones transmembrana centrales y en su dominio de unión a nucleótidos cíclicos (80-90% idénticos), pero divergen en sus regiones citoplasmáticas amino y carboxi terminales. [6]

Los canales de HCN están regulados por moléculas intracelulares y extracelulares [ se necesita aclaración ] , pero lo más importante es por nucleótidos cíclicos (cAMP, cGMP, cCMP). [9] [10] [11] La unión de nucleótidos cíclicos reduce el potencial umbral de los canales de HCN, activándolos así. El AMPc es un agonista primario del HCN2, mientras que el GMPc y el CMPc también pueden unirse a él. Los tres, sin embargo, son potentes agonistas. [12]

función cardiaca

HCN4 es la principal isoforma expresada en el nódulo sinoauricular , pero también se han informado niveles bajos de HCN1 y HCN2. La corriente a través de los canales de HCN, llamada corriente de marcapasos ( I f ), juega un papel clave en la generación y modulación de la ritmicidad cardíaca , [13] ya que son responsables de la despolarización espontánea de los potenciales de acción de los marcapasos en el corazón. Las isoformas de HCN4 están reguladas por cCMP y cAMP y estas moléculas son agonistas de If . [14] [15]

Función en el sistema nervioso.

Las cuatro subunidades de HCN se expresan en el cerebro. [4] Además de sus funciones propuestas en la actividad rítmica u oscilatoria del marcapasos, los canales de HCN pueden controlar la forma en que las neuronas responden a la entrada sináptica. Los estudios iniciales sugieren funciones de los canales de HCN en el sabor amargo, el comportamiento motor coordinado y aspectos del aprendizaje y la memoria. Clínicamente, existe evidencia de que los canales de HCN desempeñan funciones en la epilepsia y el dolor neuropático . Se ha demostrado que los canales de HCN son importantes para los mecanismos dependientes de la actividad para el crecimiento de las neuronas sensoriales olfativas. [dieciséis]

Se han encontrado canales HCN1 y 2 en los ganglios de la raíz dorsal , los ganglios basales y las dendritas de las neuronas del hipocampo . Se ha descubierto que las neuronas corticales humanas tienen una cantidad particularmente alta de expresión del canal HCN1 en todas las capas. [17] El tráfico de canales de HCN a lo largo de las dendritas en el hipocampo de ratas ha demostrado que los canales de HCN son rápidamente transportados a la superficie en respuesta a la actividad neuronal. [18] También se han observado canales de HCN en el núcleo retrotrapezoidal (RTN), un centro de control respiratorio que responde a señales químicas como el CO 2 . [ cita necesaria ] Cuando se inhibe el HCN, la serotonina no logra estimular los quimiorreceptores en el RTN. Esto ilustra una conexión entre los canales de HCN y la regulación respiratoria . [19] Debido a la naturaleza compleja de la regulación del canal de HCN, así como a las complejas interacciones entre múltiples canales iónicos, los canales de HCN están ajustados para responder a ciertos umbrales y agonistas. Se cree que esta complejidad afecta la plasticidad neuronal . [18]

Historia

El canal HCN fue identificado por primera vez en 1976 en el corazón por Noma e Irisawa y caracterizado por Brown, Difrancesco y Weiss [20].

Ver también

Referencias

  1. ^ Luthi A, McCormick DA. 1998. Neurona. Corriente H: propiedades de un marcapasos neuronal y de red. vol. 21. págs. 9-12.
  2. ^ BenarrochEE. Canales de HCN: función e implicaciones clínicas. Neurología. 15 de enero de 2013;80(3):304-10. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827dec42. PMID 23319474.
  3. ^ Kaupp UB, Seifert R. Diversidad molecular de los canales iónicos del marcapasos (2001) Annu Rev Physiol. 63:235-57. Revisar.
  4. ^ ab Notomi, T; Shigemoto, R (2004). "Localización inmunohistoquímica de las subunidades del canal Ih, HCN1-4, en el cerebro de rata". J Comp Neurol . 471 (3): 241–276. doi : 10.1002/cne.11039 . PMID  14991560. S2CID  12236560.
  5. ^ Wahl-Schott, C; Biel, M (febrero de 2009). "Canales de HCN: estructura, regulación celular y función fisiológica". Ciencia de la vida celular Mol . 66 (3): 470–94. doi :10.1007/s00018-008-8525-0. PMC 11131499 . PMID  18953682. S2CID  12774911. 
  6. ^ ab Baruscotti, M.; Bucchi, A.; DiFrancesco, D. (2005). "Fisiología y farmacología de la corriente ("divertida") del marcapasos cardíaco". Farmacología y Terapéutica . 107 (1): 59–79. doi :10.1016/j.pharmthera.2005.01.005. PMID  15963351.
  7. ^ Santoro, B; Tibbs, GR (1999). "La familia de genes HCN: base molecular de los canales del marcapasos activados por hiperpolarización". Ann NY Acad Ciencias . 868 (1): 741–64. Código bibliográfico : 1999NYASA.868..741S. doi :10.1111/j.1749-6632.1999.tb11353.x. PMID  10414361. S2CID  38066720.
  8. ^ "Entrada de Suiza-Prot". Archivado desde el original el 27 de julio de 2011 . Consultado el 15 de abril de 2008 .
  9. ^ Él, Chao; Chen, colmillo; Li, Bo; Hu, Zhian (2014). "Neurofisiología de los canales de HCN: de las funciones celulares a las múltiples regulaciones". Avances en Neurobiología . 112 : 1–23. doi :10.1016/j.pneurobio.2013.10.001. PMID  24184323. S2CID  37519503.
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