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Factor de crecimiento endotelial vascular C

El factor de crecimiento endotelial vascular C ( VEGF-C ) es una proteína que forma parte de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas / factor de crecimiento endotelial vascular (PDGF/VEGF). Está codificado en humanos por el gen VEGFC , que se encuentra en el cromosoma 4q34. [5]

Funciones

La función principal del VEGF-C es promover el crecimiento de los vasos linfáticos ( linfangiogénesis ). Actúa sobre las células endoteliales linfáticas (LEC) principalmente a través de su receptor VEGFR-3 promoviendo la supervivencia, el crecimiento y la migración. Fue descubierto en 1996 como un ligando para el receptor huérfano VEGFR-3. [6] Poco después, se demostró que era un factor de crecimiento específico para los vasos linfáticos en una variedad de modelos. [7] [8] Sin embargo, además de su efecto sobre los vasos linfáticos, también puede promover el crecimiento de los vasos sanguíneos y regular su permeabilidad. El efecto sobre los vasos sanguíneos puede mediarse a través de su receptor primario VEGFR-3 [9] o su receptor secundario VEGFR-2 . Aparte de los objetivos vasculares, el VEGF-C también es importante para el desarrollo neuronal [10] y la regulación de la presión arterial. [11]

Biosíntesis

VEGF-C es una proteína dimérica secretada que sufre una maduración proteolítica compleja que da lugar a múltiples formas procesadas. Después de la traducción , VEGF-C consta de tres dominios: el dominio de homología de VEGF central (VHD), el dominio N-terminal (propéptido) y un dominio C-terminal (propéptido). [12] Se le denomina "VEGF-C no escindido" y tiene un tamaño de aproximadamente 58 kDa. La primera escisión (que ocurre ya antes de la secreción) se produce entre el VHD y el dominio C-terminal y está mediada por proproteína convertasas . [13] Sin embargo, la proteína resultante todavía se mantiene unida por enlaces disulfuro y permanece inactiva (aunque ya puede unirse a VEGFR-3). [14] Esta forma se denomina "forma intermedia" o pro-VEGF-C y consta de dos cadenas polipeptídicas de 29 y 31 kDa. Para activar el VEGF-C, debe producirse una segunda escisión entre el propéptido N-terminal y el VHD. Esta escisión puede ser realizada por ADAMTS3 , [14] plasmina , [15] KLK3/ PSA o catepsina D. [ 16] Con el avance de la maduración, la afinidad del VEGF-C por VEGFR-2 y VEGFR-3 aumenta y solo las formas maduras y completamente procesadas del VEGF-C tienen una afinidad significativa por VEGFR-2. [12]

Relación con VEGF-D

El pariente estructural y funcional más cercano del VEGF-C es el VEGF-D . [17] Sin embargo, al menos en ratones, el VEGF-C es absolutamente esencial para el desarrollo del sistema linfático , [18] mientras que el VEGF-D parece ser innecesario. [19] Se desconoce si esto es cierto para los humanos, porque existen diferencias importantes entre el VEGF-D humano y el de ratón. [20]

Relevancia de la enfermedad

En una minoría de pacientes con linfedema , la afección es causada por mutaciones en el gen VEGFC [21] y VEGF-C es un tratamiento potencial para el linfedema , [22] [23] aunque la causa molecular subyacente aparece con mayor frecuencia en el receptor VEGF- 3 en lugar del propio VEGF-C. [24] Debido a que en la enfermedad de Milroy (linfedema hereditario tipo I), solo un alelo está mutado, no todas las moléculas de VEGFR-3 no son funcionales y se cree que altas cantidades de VEGF-C pueden compensar los receptores mutados y no funcionales al aumentar los niveles de señalización de los receptores funcionales restantes. [25] Por lo tanto, VEGF-C se desarrolla como un fármaco para el linfedema con el nombre de Lymfactin. [26] También indirectamente, el VEGF-C puede ser responsable del linfedema hereditario: el raro síndrome de Hennekam puede ser resultado de la incapacidad del CCBE1 mutado para ayudar a la proteasa ADAMTS3 a activar el VEGF-C. [14] Si bien la falta de VEGF-C produce linfedema, la producción de VEGF-C está implicada en la linfangiogénesis y la metástasis tumoral . La expresión de VEGF-C por los tumores induce la linfangiogénesis peritumoral e intratumoral, lo que promueve de forma potente la diseminación metastásica de las células tumorales. [27] [28] El VEGF-C estimula principalmente la linfangiogénesis activando el VEGFR-3, aunque en determinadas condiciones también puede actuar directamente sobre los vasos sanguíneos para promover la angiogénesis tumoral. [9] [29]

Evolución

La familia PDGF está tan estrechamente relacionada con la familia VEGF que a veces se las agrupa como la familia PDGF/VEGF. En los invertebrados, las moléculas de estas familias no se distinguen fácilmente entre sí y se las conoce colectivamente como PVF (factores de crecimiento similares a PDGF/VEGF). [30] La comparación de los VEGF humanos con estos PVF permite sacar conclusiones sobre la estructura de las moléculas ancestrales, que parecen estar más relacionadas con el VEGF-C linfangiogénico actual que con los otros miembros de la familia VEGF y, a pesar de su gran distancia evolutiva, todavía pueden interactuar con los receptores VEGF humanos. Los PVF en Drosophila melanogaster tienen funciones para la migración de hemocitos [31] y los PVF en la medusa Podocoryne carnea para el desarrollo de los tentáculos y el aparato gastrovascular. [32] Sin embargo, se desconoce la función del PVF-1 del nematodo Caenorhabditis elegans [30]

Referencias

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