GTx-758 (nombre comercial provisional Capesaris ) es un estrógeno no esteroideo sintético que GTx, Inc. estaba desarrollando para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado . [1] En 2016, había completado dos ensayos clínicos de fase II . [2]
GTx-758 actúa como un agonista selectivo del receptor de estrógeno (RE), con una preferencia de más de 10 veces por la activación de ERα en relación con ERβ ( EC 50 = 2,1 y 27 nM, respectivamente). [1] La selectividad de GTx-758 para ERα sobre ERβ puede conferir hipercoagulabilidad y trombofilia reducidas, ya que el estradiol produce directamente estos efectos en las plaquetas mediante la activación de ERβ, que es la isoforma predominante del ER expresada en las plaquetas. [1] Se ha dicho que la supresión de los niveles de testosterona libre mediante el aumento inducido por la activación de ERα en la producción hepática de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) es el principal mecanismo de acción de GTx-758 en el tratamiento del cáncer de próstata. [3]
GTx-758 es una difenil benzamida y tiene una estructura similar a los derivados de estilbestrol como el dietilestilbestrol y los derivados de trifeniletileno como el clorotrianiseno . [1]
En estudios con animales, GTx-758 suprime reversiblemente las concentraciones de testosterona hasta niveles de castración , reduce el tamaño de la próstata y los niveles del antígeno prostático específico (PSA), pero no induce los efectos secundarios típicos asociados con el hiperestrogenismo (o hipoestrogenismo ), incluidos sofocos , pérdida ósea , trombofilia , hipercoagulación o aumento de grasa corporal . [1] A diferencia del dietilestilbestrol , GTx-758 tampoco induce ginecomastia en monos machos, a pesar de suprimir de manera similar los niveles de testosterona hasta el rango de castración (≤50 ng/dL) y reducir notablemente los niveles de PSA. [4]
En un ensayo clínico de fase II de 1000 mg/día y 2000 mg/día de GTx-758 versus leuprorelina para el tratamiento del cáncer de próstata , GTx-758 suprimió los niveles de testosterona total en menor medida que la leuprorelina pero disminuyó los niveles de testosterona libre y PSA a un en mayor medida, lo que sugiere una eficacia superior. [3] GTx-758 aumentó los niveles medios de SHBG en un 495% (a 1000 mg/día) y un 583% (a 2000 mg/día), lo que se consideró que explica la mayor disminución relativa en los niveles de testosterona libre. [3] Hubo una incidencia significativamente menor de efectos secundarios asociados a la deficiencia de estrógeno en el grupo GTx-758. [3] Por ejemplo, hubo una incidencia más de 4 veces menor de sofocos para GTx-758, los niveles de telopéptido C-terminal (CTX) y fosfatasa alcalina específica del hueso (BSAP) (marcadores de recambio óseo ) aumentaron en el grupo de leuprorelina. grupo pero disminuyó en el grupo GTx-758 (lo que indica un efecto beneficioso de preservación ósea para GTx-758) y los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (que se asocian positivamente con la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico , así como con la progresión del cáncer de próstata ) aumentó en el grupo de leuprorelina pero disminuyó en el grupo de GTx-758. [3] No se informó la incidencia de ginecomastia con GTx-758. [3] Sin embargo, se observó una mayor incidencia de tromboembolismo venoso (TEV) con GTx-78 (4,1%) en comparación con leuprorelina (0,0%), y esto llevó a la terminación temprana del ensayo clínico. [3] Se decía que el fármaco era bien tolerado, aparte del TEV. [3] Se están realizando estudios con dosis más bajas de GTx-758 como terapia hormonal secundaria en el cáncer de próstata para ver si dichas dosis minimizan la incidencia de TEV. [3]
En un ensayo clínico de fase II posterior de 150 mg/día y 250 mg/día de GTx-758 en cáncer de próstata resistente a la castración, GTx-758 aumentó los niveles medios de SHBG en un 301% (con 250 mg/día), disminuyó los niveles de testosterona libre en un mediana del 44% y niveles reducidos de PSA. [5] De manera similar al ensayo clínico de fase II anterior, se consideró que GTx-758 fue bien tolerado y mejoró los parámetros óseos, pero todavía hubo dos efectos adversos graves posiblemente relacionados con el fármaco (TEV e infarto de miocardio ). [5]