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Receptor de quimiocina CC tipo 7

El receptor de quimiocina CC tipo 7 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCR7 . [5] Se han identificado dos ligandos para este receptor: el ligando de quimiocinas (motivo CC) 19 ( CCL19 /ELC) y el ligando (motivo CC) 21 ( CCL21 ). [6] Los ligandos tienen una afinidad similar por el receptor, aunque se ha demostrado que CCL19 induce la internalización de CCR7 y la desensibilización de la célula a las señales CCL19/CCL21. [7] CCR7 es una proteína transmembrana con 7 dominios transmembrana, que está acoplada a proteínas G heterotriméricas , que transducen la señal a través de varias cascadas de señalización. La función principal del receptor es guiar a las células inmunes a los órganos inmunes (ganglios linfáticos, timo, bazo) detectando quimiocinas específicas, que estos tejidos secretan. [7]

El CCR7 también ha sido designado recientemente como CD197 ( grupo de diferenciación 197).

Función

La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. Este receptor fue identificado como un gen inducido por el virus de Epstein-Barr (VEB), y se cree que es un mediador de los efectos del VEB en los linfocitos B. [8] Como se indicó anteriormente, el receptor guía a las células inmunes a órganos inmunes como los ganglios linfáticos, lo cual es necesario para el desarrollo tanto de resistencia como de tolerancia, pero también es importante para el desarrollo de células T en el timo. El receptor se expresa principalmente en tipos de células inmunes adaptativas, a saber, timocitos, células T y B vírgenes, células T reguladoras, linfocitos de memoria central, pero también células dendríticas. [7] Se ha demostrado que CCR7 estimula la maduración de células dendríticas. CCR7 también está involucrado en el alojamiento de células T a varios órganos linfoides secundarios como los ganglios linfáticos y el bazo, así como en el tráfico de células T dentro del bazo. [8]

CCR7 en células dendríticas

La función de CCR7 se estudia mejor en células dendríticas. Su activación en tejidos periféricos induce la expresión de CCR7 en la superficie celular, que reconoce CCL19 y CCL21 producidas en el ganglio linfático y aumenta la expresión de moléculas de coestimulación en células dendríticas ( B7 ) y MHC clase I o MHC clase II . [9] También se encontró que la señalización de CCR7 afecta la quimiotaxis , la dinámica de la actina pero también la supervivencia de las células dendríticas, aunque todas las funciones mencionadas son inducidas por diferentes vías de señalización independientes. [10] La quimiotaxis está regulada por la vía MAPK y sorprendentemente es independiente de la vía de señalización de CCR7 que regula la dinámica de la actina . Los componentes ejecutivos de esta cascada son las quinasas MEK1/2, ERK1/2 , p38 , JNK y quizás otras. Las quinasas ejecutivas fosforilan factores de transcripción y otros reguladores cambiando así el perfil de expresión de la célula. [10] El aumento de la supervivencia celular tras la ligación de CCR7 se debe tanto a la inhibición de las moléculas proapoptóticas como a la estimulación de las proteínas promotoras de supervivencia, ya que se sabe que el receptor activa la vía PI3K/AKT/mTOR. Las moléculas efectoras de esta vía son mTOR y NFkB ; en conjunto, el efecto se ejerce a través de la expresión de las proteínas antiapoptóticas Bcl2 y la inhibición de las proteínas proapoptóticas GSK3B , FOXO1/3 y 4EBP1 . CCR7 afecta la dinámica de la actina celular a través de la vía RhoA/cofilina. [10]

Influencia del CCR7 en la tolerancia central

Se ha demostrado que el CCR7 es importante para el proceso de selección de las células T en el timo y su formación morfológica. Los experimentos en modelos de ratón han demostrado que los ratones que carecen de CCR7 tenían menos timocitos durante el desarrollo y trastornos autoinmunes más frecuentes. Se cree que el CCR7 participa en el traslado de los progenitores linfoides al timo, pero también en la transición de los timocitos de la corteza tímica a la médula. [7] Una vez que el timocito doble negativo (primer paso del desarrollo de las células T) experimenta una selección positiva, se vuelve doble positivo (expresando correceptores CD4 y CD8 ) y comienza a expresar CCR7, que lo guía a la médula tímica, donde tiene lugar la selección negativa. Los ratones knock out de ccr7 tienen una selección negativa permeable y son propensos a los trastornos autoinmunes. Se cree que el mecanismo es tanto la alteración de la morfología del timo como una estimulación insuficiente del receptor de células T [7]. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que CCR7 afecta no solo la tolerancia central , sino también la tolerancia periférica al permitir el traslado de células dendríticas tolerogénicas a los ganglios linfáticos . [11]

Importancia clínica

El CCR7 se expresa en varias células cancerosas, como el cáncer de pulmón no microcítico, el cáncer gástrico y el cáncer de esófago. [12] [13] [14] La expresión de CCR7, generalmente con proteínas de la familia VEGF, por parte de las células cancerosas está relacionada con la metástasis y, en general, con un peor pronóstico. [15] Se han descubierto múltiples mecanismos a través de los cuales la expresión de CCR7 cambia el pronóstico de los pacientes con cáncer. [16] Como se describió anteriormente en el ejemplo de las células dendríticas, CCR7 mejora la supervivencia de la célula y le permite migrar siguiendo el gradiente CCL19/CCL21, que conduce a los ganglios linfáticos, además de que se ha demostrado que la ligadura de CCR7 promueve la transición EMT, que es crucial para la metástasis, ya que permite que las células se desprendan y migren. Además, la señalización de CCR7 induce moléculas VEGF-C y VEGF-D, que promueven la linfoneogénesis alrededor del tumor. [16]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000126353 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000037944 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Birkenbach M, Josefsen K, Yalamanchili R, Lenoir G, Kieff E (abril de 1993). "Genes inducidos por el virus de Epstein-Barr: primeros receptores de péptidos acoplados a proteína G específicos de linfocitos". Journal of Virology . 67 (4): 2209–2220. doi :10.1128/JVI.67.4.2209-2220.1993. PMC 240341 ​​. PMID  8383238. 
  6. ^ F. Balkwill, El cáncer y la red de quimiocinas, Nature Reviews, 2004
  7. ^ abcde Alrumaihi F (2022). "Los roles multifuncionales de CCR7 en la inmunología humana y como un objetivo terapéutico prometedor para la terapia contra el cáncer". Frontiers in Molecular Biosciences . 9 : 834149. doi : 10.3389/fmolb.2022.834149 . PMC 9298655 . PMID  35874608. 
  8. ^ ab Sharma N, Benechet AP, Lefrançois L, Khanna KM (diciembre de 2015). "Las células T CD8 entran en las zonas de células T esplénicas independientemente de CCR7, pero la expansión posterior y los patrones de tráfico de las células T efectoras después de la infección están desregulados en ausencia de señales migratorias de CCR7". Journal of Immunology . 195 (11): 5227–5236. doi :10.4049/jimmunol.1500993. PMC 4655190 . PMID  26500349. 
  9. ^ Riol-Blanco L, Sánchez-Sánchez N, Torres A, Tejedor A, Narumiya S, Corbí AL, et al. (abril de 2005). "El receptor de quimiocinas CCR7 activa en las células dendríticas dos módulos de señalización que regulan de forma independiente la quimiotaxis y la velocidad migratoria". Journal of Immunology . 174 (7): 4070–4080. doi : 10.4049/jimmunol.174.7.4070 . PMID  15778365.
  10. ^ abc Rodríguez-Fernández JL, Criado-García O (2020). "El receptor de quimiocinas CCR7 utiliza módulos de señalización distintos con funcionalidad sesgada para regular las células dendríticas". Frontiers in Immunology . 11 : 528. doi : 10.3389/fimmu.2020.00528 . PMC 7174648 . PMID  32351499. 
  11. ^ Brandum EP, Jørgensen AS, Rosenkilde MM, Hjortø GM (agosto de 2021). "Células dendríticas y expresión de CCR7: un factor importante para las enfermedades autoinmunes, la inflamación crónica y el cáncer". Revista internacional de ciencias moleculares . 22 (15): 8340. doi : 10.3390/ijms22158340 . PMC 8348795 . PMID  34361107. 
  12. ^ Mashino K, Sadanaga N, Yamaguchi H, Tanaka F, Ohta M, Shibuta K, et al. (mayo de 2002). "La expresión del receptor de quimiocina CCR7 está asociada con la metástasis de los ganglios linfáticos del carcinoma gástrico". Cancer Research . 62 (10): 2937–2941. PMID  12019175.
  13. ^ Takanami I (junio de 2003). "Sobreexpresión del ARNm de CCR7 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas: correlación con la metástasis de los ganglios linfáticos". Revista internacional del cáncer . 105 (2): 186–189. doi : 10.1002/ijc.11063 . PMID  12673677. S2CID  1523901.
  14. ^ Ding Y, Shimada Y, Maeda M, Kawabe A, Kaganoi J, Komoto I, et al. (agosto de 2003). "Asociación del receptor de quimiocina CC 7 con metástasis de ganglios linfáticos de carcinoma de células escamosas esofágico". Investigación clínica del cáncer . 9 (9): 3406–3412. PMID  12960129.
  15. ^ Shields JD, Fleury ME, Yong C, Tomei AA, Randolph GJ, Swartz MA (junio de 2007). "Quimiotaxis autóloga como mecanismo de localización de células tumorales en los vasos linfáticos a través del flujo intersticial y la señalización autocrina de CCR7". Cancer Cell . 11 (6): 526–538. doi : 10.1016/j.ccr.2007.04.020 . PMID  17560334.
  16. ^ ab Salem A, Alotaibi M, Mroueh R, Basheer HA, Afarinkia K (enero de 2021). "CCR7 como diana terapéutica en el cáncer". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Revisiones sobre el cáncer . 1875 (1): 188499. doi :10.1016/j.bbcan.2020.188499. PMID  33385485. S2CID  230108218.

Enlaces externos

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .