El ácido 2,3-bisfosfoglicérico ( base conjugada 2,3-bisfosfoglicerato ) ( 2,3-BPG ), también conocido como ácido 2,3-difosfoglicérico (base conjugada 2,3-difosfoglicerato ) ( 2,3-DPG ), es un isómero de tres carbonos del intermedio glucolítico ácido 1,3-bisfosfoglicérico (1,3-BPG).
D -2,3-BPG está presente en los glóbulos rojos humanos (RBC; eritrocito ) en aproximadamente 5 mmol/L. Se une con mayor afinidad a la hemoglobina desoxigenada (p. ej., cuando el glóbulo rojo está cerca del tejido respiratorio) que a la hemoglobina oxigenada (p. ej., en los pulmones) debido a diferencias conformacionales: 2,3-BPG (con un tamaño estimado de aproximadamente 9 Å ) encaja en la conformación de hemoglobina desoxigenada (con una bolsa de 11 angstroms), pero no tan bien en la conformación oxigenada (5 angstroms). Interactúa con las subunidades beta de la hemoglobina desoxigenada y disminuye la afinidad por el oxígeno y promueve alostéricamente la liberación de las moléculas de oxígeno restantes unidas a la hemoglobina. Por lo tanto, mejora la capacidad de los glóbulos rojos para liberar oxígeno cerca de los tejidos que más lo necesitan. Por tanto, el 2,3-BPG es un efector alostérico .
Su función fue descubierta en 1967 por Reinhold Benesch y Ruth Benesch . [1]
El 2,3-BPG se forma a partir del 1,3-BPG mediante la enzima BPG mutasa . Luego puede ser descompuesto por la 2,3-BPG fosfatasa para formar 3-fosfoglicerato . Su síntesis y descomposición son, por lo tanto, una forma de evitar un paso de la glucólisis , con el gasto neto de un ATP por molécula de 2,3-BPG generado cuando la bifosfoglicerato mutasa escinde el enlace mixto de anhídrido ácido carboxílico y fosfato de alta energía.
La vía glucolítica normal genera 1,3-BPG, que puede ser desfosforilada por la fosfoglicerato quinasa (PGK), generando ATP, o puede desviarse hacia la vía de Luebering-Rapoport , donde la bifosfoglicerato mutasa cataliza la transferencia de un grupo fosforilo de C1 a C2 de 1,3-BPG, dando 2,3-BPG. El 2,3-BPG, el organofosforado más concentrado en el eritrocito, forma 3-PG por la acción de la bifosfoglicerato fosfatasa . La concentración de 2,3-BPG varía proporcionalmente a la [H+].
Existe un delicado equilibrio entre la necesidad de generar ATP para satisfacer las necesidades energéticas del metabolismo celular y la necesidad de mantener un estado adecuado de oxigenación/desoxigenación de la hemoglobina. Este equilibrio se mantiene mediante la isomerización de 1,3-BPG a 2,3-BPG, lo que mejora la desoxigenación de la hemoglobina.
Cuando el 2,3-BPG se une a la desoxihemoglobina, actúa para estabilizar el estado de baja afinidad por el oxígeno (estado T) del portador de oxígeno. Encaja perfectamente en la cavidad de la conformación desoxi, explotando la simetría molecular y la polaridad positiva formando puentes salinos con residuos de lisina e histidina en las subunidades ꞵ de la hemoglobina . El estado R, con oxígeno unido a un grupo hemo, tiene una conformación diferente y no permite esta interacción.
Por sí sola, la hemoglobina tiene una cinética similar a la del sigmoide. Al unirse selectivamente a la desoxihemoglobina, el 2,3-BPG estabiliza la conformación del estado T, lo que dificulta que el oxígeno se una a la hemoglobina y es más probable que se libere a los tejidos adyacentes. El 2,3-BPG es parte de un circuito de retroalimentación que puede ayudar a prevenir la hipoxia tisular en las condiciones en las que es más probable que ocurra. Las condiciones de baja concentración de oxígeno en los tejidos, como la gran altitud (los niveles de 2,3-BPG son más altos en personas aclimatadas a grandes altitudes), la obstrucción de las vías respiratorias o la insuficiencia cardíaca congestiva tenderán a hacer que los glóbulos rojos generen más 2,3-BPG, porque los cambios en el pH y el oxígeno modulan las enzimas que lo producen y lo degradan. [2] La acumulación de 2,3-BPG disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno. En última instancia, este mecanismo aumenta la liberación de oxígeno de los glóbulos rojos en las circunstancias en las que más se necesita. Esta liberación se ve potenciada por el efecto Bohr , en el que la afinidad de unión de la hemoglobina por el oxígeno también se reduce por un pH más bajo y una alta concentración de dióxido de carbono . En los tejidos con altas demandas energéticas el oxígeno se consume rápidamente, lo que aumenta la concentración de H + y dióxido de carbono. A través del efecto Bohr, se induce a la hemoglobina a liberar más oxígeno para suministrar a las células que lo necesitan. Por el contrario, el 2,3-BPG no tiene ningún efecto sobre el compuesto relacionado mioglobina (se requiere referencia)
En mujeres embarazadas, hay un aumento del 30% en el 2,3-BPG intracelular. Esto reduce la afinidad de la hemoglobina materna por el oxígeno y, por lo tanto, permite que se descargue más oxígeno al feto a través de las arterias uterinas maternas. El feto tiene una baja sensibilidad al 2,3-BPG, por lo que su hemoglobina tiene mayor afinidad por el oxígeno. Por lo tanto, aunque la pO2 en las arterias uterinas es baja, la arteria umbilical fetal (que transporta sangre desoxigenada) aún puede oxigenarse a partir de ellas.
La hemoglobina fetal (HbF) exhibe una baja afinidad por el 2,3-BPG, lo que resulta en una mayor afinidad de unión por el oxígeno. Esta mayor afinidad de unión al oxígeno en relación con la de la hemoglobina adulta (HbA) se debe a que la HbF tiene dos dímeros α/γ a diferencia de los dos dímeros α/β de la HbA. Los residuos de histidina positivos de las subunidades β de HbA que son esenciales para formar la bolsa de unión de 2,3-BPG se reemplazan por residuos de serina en las subunidades γ de HbF. De esta forma, la histidina nº143 se pierde, por lo que el 2,3-BPG tiene dificultades para unirse a la hemoglobina fetal y parece hemoglobina pura. La mayor afinidad de unión de la hemoglobina fetal en relación con la HbA facilita el paso de oxígeno a través de la membrana placentaria desde la madre al feto.
Diferencias entre mioglobina (Mb), hemoglobina fetal (Hb F), hemoglobina adulta (Hb A)
hipertiroidismo
Un estudio de 2004 comprobó los efectos de la hormona tiroidea en los niveles de 2,3-BPG. El resultado fue que el hipertiroidismo modula el contenido in vivo de 2,3-BPG en los eritrocitos mediante cambios en la expresión de la fosfoglicerato mutasa (PGM) y la 2,3-BPG sintasa. Este resultado muestra que el aumento del contenido de 2,3-BPG de los eritrocitos observado en el hipertiroidismo no depende de ninguna variación en la tasa de hemoglobina circulante, sino que parece ser una consecuencia directa del efecto estimulante de las hormonas tiroideas sobre la glicolítica de los eritrocitos. actividad. [3]
Anemia crónica
Los glóbulos rojos aumentan su concentración intracelular de 2,3-BPG hasta cinco veces en una o dos horas en pacientes con anemia crónica, cuando la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre está disminuida. Esto da como resultado un desplazamiento hacia la derecha de la curva de disociación del oxígeno y la liberación de más oxígeno a los tejidos.
Enfermedad respiratoria crónica con hipoxia.
Recientemente, los científicos han encontrado similitudes entre cantidades bajas de 2,3-BPG y la aparición de edema pulmonar a gran altura.
En un estudio de 1998, se analizó la concentración de 2,3-BPG en eritrocitos durante el proceso de hemodiálisis . La concentración de 2,3-BPG se expresó en relación con la concentración del tetrámero de hemoglobina (Hb4) como la relación 2,3-BPG/Hb4. Fisiológicamente, se esperaría que un aumento en los niveles de 2,3-BPG contrarrestara la hipoxia que se observa con frecuencia en este proceso. Sin embargo, los resultados muestran una disminución de la relación 2,3-BPG/Hb4. Esto se debe al procedimiento en sí: se cree que la tensión mecánica sobre los eritrocitos provoca el escape de 2,3-BPG, que luego se elimina mediante hemodiálisis. Las concentraciones de calcio , fosfato , creatinina , urea y albúmina no se correlacionaron significativamente con el cambio total en la relación 2,3-BPG/Hb4. Sin embargo, la proporción muestreada justo antes de la diálisis se correlacionó significativa y positivamente con la dosis semanal total de eritropoyetina (principal hormona en la formación de eritrocitos ) administrada a los pacientes. [4]