El ácido carboxiglutámico (o la base conjugada, carboxiglutamato ), es un aminoácido poco común introducido en las proteínas mediante una carboxilación postraduccional de residuos de ácido glutámico . Esta modificación se encuentra, por ejemplo, en factores de coagulación y otras proteínas de la cascada de coagulación. Esta modificación introduce una afinidad por los iones de calcio . En la cascada de coagulación sanguínea, la vitamina K es necesaria para introducir la γ-carboxilación de los factores de coagulación II, VII, IX, X y la proteína Z. [1]
En la biosíntesis del ácido γ-carboxiglutámico se extrae el protón γ del ácido glutámico y posteriormente se añade CO2 . El intermedio de la reacción es un carbanión γ-glutamil.
Esta reacción es catalizada por una carboxilasa que requiere vitamina K como cofactor. No se sabe exactamente cómo participa la vitamina K, pero se plantea la hipótesis de que un residuo de cisteína libre en la carboxilasa convierte la vitamina K en una base fuerte activa que a su vez extrae hidrógeno del carbono γ del ácido glutámico. Luego se añade CO 2 al carbono γ para formar ácido γ-carboxiglutámico. [2]
Varios residuos de γ-carboxiglutamato están presentes en el dominio γ-carboxiglutamico a rico en cid (“GLA”). Se sabe que este dominio GLA se encuentra en más de una docena de proteínas conocidas, incluidos los factores de coagulación X, VII, IX y XIV, las proteínas S y Z dependientes de la vitamina K , la protrombina , la transtiretina , la osteocalcina , la proteína Gla de la matriz (MGP), entre otras . -inhibidor de alfa tripsina de cadena pesada H2 y proteína 6 específica de detención del crecimiento ( GAS6 ). El dominio Gla es responsable de la unión de alta afinidad de los iones calcio (Ca 2+ ) a las proteínas Gla, que a menudo es necesaria para su conformación y siempre necesaria para su función. [3]
Los residuos del ácido γ-carboxiglutámico desempeñan un papel importante en la coagulación. Se encontró que los sitios de unión de calcio de alta afinidad en el dominio GLA del factor IX, que es una serina proteasa del sistema de coagulación, median parcialmente la unión del factor IXa a las plaquetas y en la activación del factor X. [4] Además, tras una lesión mecánica en la pared de los vasos sanguíneos, un factor tisular asociado a células queda expuesto e inicia una serie de reacciones enzimáticas localizadas en la superficie de una membrana generalmente proporcionada por las células y las plaquetas acumuladas. Los residuos de Gla gobiernan en parte la activación y unión de enzimas y zimógenos circulantes de coagulación sanguínea a esta superficie expuesta de la membrana celular. Específicamente, los residuos de gla son necesarios para la unión del calcio y para exponer las regiones de unión de la membrana hidrófoba a la bicapa celular. La falta de estos residuos de gla produce una alteración de la coagulación o incluso una anticoagulación, lo que puede provocar diátesis hemorrágica o trombosis. [5] Además, la eliminación del ion calcio de estas proteínas con un quelante orgánico, como el ion citrato , provoca su disfunción y evita que la sangre se coagule. Por tanto, la adición de citrato a la sangre es el método más común para almacenarla en estado líquido entre la recolección y la transfusión.