Los centrosomas son los principales centros organizadores de microtúbulos (MTOC) en las células de mamíferos. [2] La falla de la regulación del centrosoma puede causar errores en la segregación cromosómica y está asociada con la aneuploidía . Un centrosoma está compuesto por dos conjuntos de proteínas cilíndricas ortogonales, llamados centriolos , que están rodeados por una nube amorfa densa en proteínas de material pericentriolar (PCM). [3] El PCM es esencial para la nucleación y organización de los microtúbulos. [3] El ciclo del centrosoma es importante para asegurar que las células hijas reciban un centrosoma después de la división celular . A medida que avanza el ciclo celular , el centrosoma sufre una serie de cambios morfológicos y funcionales. El inicio del ciclo del centrosoma ocurre temprano en el ciclo celular para tener dos centrosomas en el momento en que ocurre la mitosis .
Dado que el centrosoma organiza los microtúbulos de una célula, tiene que ver con la formación del huso mitótico, la polaridad y, por lo tanto, la forma celular, así como con todos los demás procesos relacionados con el huso mitótico. [2] El centriolo es el núcleo interno del centrosoma y su conformación es típicamente similar a la de los radios de una rueda. Tiene una conformación algo diferente en diferentes organismos, pero su estructura general es similar. Las plantas, por otro lado, no suelen tener centriolos. [4]
El ciclo del centrosoma consta de cuatro fases que están sincronizadas con el ciclo celular. Estas incluyen: duplicación del centrosoma durante la fase G1 y la fase S , maduración del centrosoma en la fase G2 , separación del centrosoma en la fase mitótica y desorientación del centrosoma en la fase mitótica tardía (fase G1).
Los centriolos se generan en nuevas células hijas a través de la duplicación de centriolos preexistentes en las células madre. Cada célula hija hereda dos centriolos (un centrosoma) rodeados de material pericentriolar como resultado de la división celular. Sin embargo, los dos centriolos tienen edades diferentes. Esto se debe a que un centriolo se origina en la célula madre mientras que el otro se replica a partir del centriolo madre durante el ciclo celular. Es posible distinguir entre los dos centriolos preexistentes porque el centriolo madre y el centriolo hija difieren tanto en forma como en función. [5] Por ejemplo, el centriolo madre puede nuclearse y organizar microtúbulos, mientras que el centriolo hija solo puede nuclearse.
En primer lugar, los procentriolos comienzan a formarse cerca de cada centriolo preexistente a medida que la célula pasa de la fase G1 a la fase S. [6] [7] [8] Durante las fases S y G2 del ciclo celular, los procentriolos se alargan hasta alcanzar la longitud de los centriolos madre e hija más antiguos. En este punto, el centriolo hija adquiere características de un centriolo madre. Una vez que alcanzan la longitud completa, el nuevo centriolo y su centriolo madre forman un diplosoma . Un diplosoma es un complejo rígido formado por una madre ortogonal y un centriolo recién formado (ahora un centriolo hija) que ayuda en los procesos de mitosis. A medida que ocurre la mitosis, la distancia entre el centriolo madre y el centriolo hija aumenta hasta que, congruente con la anafase , el diplosoma se descompone y cada centriolo está rodeado por su propio material pericentriolar. [6]
Regulación del ciclo celular de la duplicación del centrosoma
Se supone que los centrosomas solo se replican una vez en cada ciclo celular y, por lo tanto, están altamente regulados. [9] Se ha descubierto que el ciclo del centrosoma está regulado por múltiples factores, incluida la fosforilación reversible y la proteólisis . [2] También experimenta procesos específicos en cada paso de la división celular debido a la fuerte regulación, por lo que el proceso es tan eficiente. [9]
La duplicación del centrosoma está fuertemente regulada por los controles del ciclo celular. Este vínculo entre el ciclo celular y el ciclo del centrosoma está mediado por la quinasa dependiente de ciclina 2 (Cdk2). Cdk2 es una proteína quinasa (una enzima) conocida por regular el ciclo celular. [10] Ha habido amplia evidencia [11] [12] [13] [14] de que Cdk2 es necesaria tanto para la replicación del ADN como para la duplicación del centrosoma, que son eventos clave en la fase S. También se ha demostrado [13] [15] [16] que Cdk2 forma complejos con ciclina A y ciclina E y este complejo es crítico para la duplicación del centrosoma. [10] Se han propuesto tres sustratos de Cdk2 como responsables de la regulación de la duplicación del centriolo: nucleofosmina (NPM/B23), CP110 y MPS1. [3] La nucleofosmina solo se encuentra en los centrosomas no replicados y su fosforilación por Cdk2/ciclina E elimina el NPM de los centrosomas, iniciando la formación del procentriolo. [17] [18] CP110 es una proteína centrosomal importante que es fosforilada por complejos Cdk/ciclina mitóticos y en interfase y se cree que influye en la duplicación del centrosoma en la fase S. [19] MPS1 es una proteína quinasa que es esencial para el punto de control del ensamblaje del huso, [19] y se cree que posiblemente remodela un intermediario con núcleo SAS6 entre los centriolos madre e hija cortados en un par de complejos de proteína en rueda de carro sobre los cuales se ensamblan los procentriolos. [20]
La maduración del centrosoma se define como el aumento o la acumulación de complejos de anillos de γ-tubulina y otras proteínas PCM en el centrosoma. [2] Este aumento de γ-tubulina le da al centrosoma maduro una mayor capacidad para nuclear microtúbulos. La fosforilación juega un papel regulador clave en la maduración del centrosoma, y se cree que las quinasas tipo Polo (Plks) y las quinasas Aurora son responsables de esta fosforilación. [21] La fosforilación de los objetivos posteriores de Plks y Aurora A conduce al reclutamiento de γ-tubulina y otras proteínas que forman PCM alrededor de los centriolos. [23]
En la mitosis temprana, varias proteínas motoras impulsan la separación de los centrosomas. Con el inicio de la profase, la proteína motora dineína proporciona la mayor parte de la fuerza necesaria para separar los dos centrosomas. El evento de separación en realidad ocurre en la transición G2/M y sucede en dos pasos. En el primer paso, se destruye la conexión entre los dos centriolos parentales. En el segundo paso, los centrosomas se separan a través de las proteínas motoras de los microtúbulos. [2]
La desorientación del centrosoma se refiere a la pérdida de ortogonalidad entre los centriolos madre e hija. [2] Una vez que se produce la desorientación, el centriolo maduro comienza a moverse hacia el surco de división. Se ha propuesto que este movimiento es un paso clave en la abscisión , la fase terminal de la división celular. [21]
La reducción del centrosoma es la pérdida gradual de los componentes del centrosoma que tiene lugar después de la mitosis y durante la diferenciación [22]. En las células en ciclo, después de la mitosis , el centrosoma ha perdido la mayor parte de su material pericentriolar (PCM) y su capacidad de nucleación de microtúbulos. En los espermatozoides , la estructura del centriolo también cambia además de la pérdida de PCM y su capacidad de nucleación de microtúbulos. [23]
Una progresión inadecuada a través del ciclo del centrosoma puede conducir a un número incorrecto de centrosomas y a aneuploidía, lo que podría eventualmente conducir al cáncer. El papel de los centrosomas en la progresión tumoral no está claro. La expresión incorrecta de genes como p53 , BRCA1 , Mdm2 , Aurora-A y survivina causa un aumento en la cantidad de centrosomas presentes en una célula. Sin embargo, no se entiende bien cómo estos genes influyen en el centrosoma o cómo un aumento en los centrosomas influye en la progresión tumoral. [24]
Los problemas con el centrosoma pueden tener efectos perjudiciales para la célula, lo que puede provocar enfermedades en los organismos que albergan las células. El cáncer es una enfermedad muy estudiada que se ha descubierto que tiene una relación con el centrosoma de la célula. [2] El enanismo, la microcefalia y las ciliopatías también se han vinculado genéticamente recientemente con las proteínas del centrosoma. [25]
Se cree que los centrosomas están relacionados con el cáncer debido a que contienen proteínas supresoras de tumores y oncogenes. Se ha descubierto que estas proteínas causan alteraciones perjudiciales en el centrosoma de varias células tumorales. [26] Hay dos categorías principales de alteración del centrosoma: estructural y funcional. Los cambios estructurales pueden dar lugar a diferentes formas, tamaños, números, posiciones o composición, mientras que los cambios funcionales pueden provocar problemas con los microtúbulos y los husos mitóticos, por lo que resultan perjudiciales para la división celular. [26] Los investigadores tienen la esperanza de que la focalización de las proteínas cariadas del centrosoma pueda ser un posible tratamiento o prevención del cáncer. [26]