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Prueba de disolución

En la industria farmacéutica, las pruebas de disolución de fármacos se utilizan rutinariamente para proporcionar información crítica de liberación de fármacos in vitro tanto para fines de control de calidad , es decir, para evaluar la consistencia de lote a lote de formas de dosificación oral sólidas como tabletas, como para el desarrollo de fármacos , es decir, para predecir perfiles de liberación de fármacos in vivo . [1] Hay tres situaciones típicas en las que las pruebas de disolución juegan un papel vital: (i) decisiones de formulación y optimización: durante el desarrollo del producto, para productos donde el rendimiento de la disolución es un atributo de calidad crítico, tanto la formulación del producto como el proceso de fabricación se optimizan en función del logro de objetivos de disolución específicos. (ii) Decisiones de equivalencia: durante el desarrollo de productos genéricos, y también al implementar cambios en el proceso o la formulación posteriores a la aprobación, la similitud de los perfiles de disolución in vitro entre el producto de referencia y su versión genérica o modificada son uno de los requisitos clave para las decisiones de aprobación regulatoria. (iii) Decisiones de cumplimiento y liberación del producto: durante la fabricación de rutina, los resultados de la disolución son muy a menudo uno de los criterios utilizados para tomar decisiones de liberación del producto. [2] [3] [4]

El objetivo principal del desarrollo y la evaluación de un IVIVC es establecer la prueba de disolución como un sustituto para los estudios en humanos, como lo establece la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [5] Los datos analíticos de las pruebas de disolución de fármacos son suficientes en muchos casos para establecer la seguridad y eficacia de un producto farmacéutico sin pruebas in vivo , luego de cambios menores en la formulación y la fabricación (Qureshi y Shabnam, 2001). Por lo tanto, la prueba de disolución que se realiza en un aparato de disolución debe poder proporcionar resultados precisos y reproducibles .

Equipo

Diferentes tipos de unidades de disolución: una unidad de baño de agua equipada con el aparato de disolución USP 2: paleta (arriba a la izquierda), una unidad de baño de agua con recipiente ámbar que ha sido equipada con el aparato de disolución USP 1 sin cestas colocadas todavía (arriba a la derecha) y una unidad de disolución que utiliza una camisa de calentamiento (abajo)

Existen varios aparatos de disolución. En el Capítulo General <711> Disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), hay cuatro aparatos de disolución estandarizados y especificados. [6] Son:

Método general

Los recipientes del método de disolución suelen estar parcialmente sumergidos en una solución de baño de agua o calentados por una camisa. Se utiliza un aparato para mantener la solución dentro de los recipientes durante un tiempo predeterminado que depende del método para el fármaco en particular. El medio de disolución dentro de los recipientes se calienta a 37 °C con una diferencia aceptable de ± 0,5 °C [7]

El rendimiento de los aparatos de disolución depende en gran medida de la hidrodinámica debido a la naturaleza de las pruebas de disolución. Los diseños de los aparatos de disolución y las formas de funcionamiento de los aparatos de disolución tienen un gran impacto en la hidrodinámica, por lo tanto, en el rendimiento. Los estudios hidrodinámicos en aparatos de disolución fueron realizados por investigadores en los últimos años con métodos experimentales y modelos numéricos como la dinámica de fluidos computacional (CFD). El objetivo principal fue el aparato de disolución USP 2. [1] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] La razón es que muchos investigadores sospechan que el aparato de disolución USP 2 proporciona datos inconsistentes y, a veces, defectuosos. [15] [16] [17] [18 ] [19] [20] [21] Los estudios hidrodinámicos del aparato de disolución USP 2 mencionados anteriormente mostraron claramente que tiene problemas hidrodinámicos intrínsecos que podrían resultar en problemas. En 2005, el profesor Piero Armenante del Instituto de Tecnología de Nueva Jersey (NJIT) y el profesor Fernando Muzzio de la Universidad Rutgers presentaron un informe técnico a la FDA. [22] En este informe técnico, se analizaron los problemas hidrodinámicos intrínsecos del aparato de disolución USP 2 basados ​​en los resultados de la investigación del grupo de Armenante y el grupo de Muzzio.

Más recientemente, se realizaron estudios hidrodinámicos en el aparato de disolución 4 de la USP. [23] [24] [25]

Operación

El procedimiento general para una disolución implica un líquido conocido como medio de disolución que se coloca en los recipientes de una unidad de disolución. El medio puede variar desde agua desionizada desgasificada o sonicada hasta soluciones preparadas químicamente con pH ajustado y medios que se preparan con surfactantes. [26] La desgasificación del medio de disolución mediante sonicación u otros medios es importante ya que la presencia de gases disueltos puede afectar los resultados. El fármaco se coloca dentro del medio en los recipientes después de que haya alcanzado la temperatura suficiente y luego se opera el aparato de disolución. Las soluciones de muestra recolectadas de las pruebas de disolución se analizan comúnmente por HPLC o espectroscopia ultravioleta-visible . [27] Existen criterios conocidos como "especificaciones de liberación" que las muestras analizadas deben cumplir estadísticamente, tanto como valores individuales como promedio del total. [28] [29] Uno de estos criterios es el parámetro "Q", que es un valor porcentual que denota la cantidad de ingrediente activo disuelto dentro de la monografía de una solución de muestra. Si el análisis de muestra inicial, conocido como S1 o prueba de etapa 1, no cumple con el valor aceptable de Q, entonces se requieren pruebas adicionales conocidas como pruebas de etapa 2 y 3. La prueba S3 se realiza solo si la prueba S2 aún no cumple con el parámetro Q. Si hay una desviación de los valores Q aceptables en S3, entonces generalmente se inicia una investigación OOS (fuera de especificación).

Referencias

  1. ^ ab Bai, G., Wang, Y., Armenante, PM, "Perfiles de velocidad y variabilidad de la tasa de deformación por corte en el aparato de prueba de disolución USP 2 a diferentes velocidades de agitación del impulsor", International Journal of Pharmaceutics, 403 (1-2), páginas 1-14, 2011
  2. ^ Wang, Yifan; Snee, Ronald D.; Keyvan, Golshid; Muzzio, Fernando J. (3 de mayo de 2016). "Comparación estadística de perfiles de disolución". Desarrollo de fármacos y farmacia industrial . 42 (5): 796–807. doi :10.3109/03639045.2015.1078349. ISSN  0363-9045. PMID  26294289. S2CID  34517111.
  3. ^ Anand, Om; Yu, Lawrence X.; Conner, Dale P.; Davit, Barbara M. (9 de abril de 2011). "Pruebas de disolución para medicamentos genéricos: una perspectiva de la FDA". Revista AAPS . 13 (3): 328–335. doi :10.1208/s12248-011-9272-y. ISSN  1550-7416. PMC 3160163 . PMID  21479700. 
  4. ^ Zhang, X.; Duan, J.; Kesisoglou, F.; Novakovic, J.; Amidon, GL; Jamei, M.; Lukacova, V.; Eissing, T.; Tsakalozou, E. (2018). "Modelado y simulación de absorción oral mecanicista para el desarrollo de formulaciones y evaluación de bioequivalencia: informe de un taller público de la FDA". CPT: Farmacometría y farmacología de sistemas . 6 (8): 492–495. doi :10.1002/psp4.12204. ISSN  2163-8306. PMC 5572334 . PMID  28571121. 
  5. ^ Suarez-Sharp, Sandra; Li, Min; Duan, John; Shah, Heta; Seo, Paul (1 de noviembre de 2016). "Experiencia regulatoria con correlaciones in vivo e in vitro (IVIVC) en nuevas aplicaciones de fármacos". The AAPS Journal . 18 (6): 1379–1390. doi :10.1208/s12248-016-9966-2. ISSN  1550-7416. PMID  27480319. S2CID  2560096.
  6. ^ Farmacopea de los Estados Unidos 34/Formulario Nacional 29, 2011.
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  9. ^ Bai, G., Armenante, PM, "Distribución de la velocidad y variabilidad de la velocidad de corte resultante de los cambios en la ubicación del impulsor en el aparato de prueba de disolución USP II", Pharmaceutical Research, Volumen 25, Número 2, Páginas 320-336, 2008
  10. ^ Bai, G., Armenante, PM, Plank, RV, "Determinación experimental y computacional del tiempo de mezcla en el aparato de prueba de disolución USP II", Journal of Pharmaceutical Sciences, volumen 96, número 11, páginas 3072-3086, 2007.
  11. ^ Bai, G., Armenante, PM, Plank, RV, Gentzler, M., Ford, K. y Harmon P., "Investigación hidrodinámica del aparato de prueba de disolución USP II", Journal of Pharmaceutical Sciences, volumen 96, número 9, páginas 2327-2349, 2007.
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  13. ^ Baxter JL, Kukura J, Muzzio FJ. "Variabilidad inducida por hidrodinámica en la prueba de disolución USP Apparatus II". Int J Pharmaceutics 292 (1-2), páginas 17-28, 2005
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