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Dominio CBS

En biología molecular, el dominio CBS es un dominio proteico que se encuentra en una variedad de proteínas en todas las especies, desde bacterias hasta humanos. Se identificó por primera vez como una región de secuencia conservada en 1997 y se nombró así por la cistationina beta sintasa , una de las proteínas en las que se encuentra. [2] Los dominios CBS también se encuentran en una amplia variedad de otras proteínas, como la inosina monofosfato deshidrogenasa , [3] los canales de cloruro dependientes de voltaje [4] [5] [6] [7] [8] y la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). [9] [10] Los dominios CBS regulan la actividad de los dominios enzimáticos y transportadores asociados en respuesta a la unión de moléculas con grupos adenosilo como AMP y ATP , o s-adenosilmetionina . [11]

Estructura

El dominio CBS está compuesto por un patrón de estructura secundaria beta-alfa-beta-beta-alfa que se pliega en una estructura terciaria globular que contiene una lámina β antiparalela de tres cadenas con dos hélices α en un lado. Los dominios CBS siempre se encuentran en pares en las secuencias de proteínas y cada par de estos dominios se asocia estrechamente en una disposición pseudodímera a través de sus láminas β formando un llamado par CBS o dominio Bateman . [12] [13] Estos pares de dominios CBS pueden asociarse de manera cabeza a cabeza (es decir, códigos PDB 3KPC ​, 1PVM ​, 2OOX ​) o de manera cabeza a cola (es decir, códigos PDB 1O50 ​, 1PBJ ​) formando una estructura compacta similar a un disco. Al hacerlo, forman hendiduras que constituyen las regiones de unión del ligando canónico. [14] [15] [16] [17] [18] En principio, el número de sitios de unión canónicos coincide con el número de dominios CBS dentro de la molécula y tradicionalmente se numeran de acuerdo con el dominio CBS que contiene cada uno de los residuos de aspartato conservados que potencialmente interactúan con la ribosa de los nucleótidos. [19] Sin embargo, no todas estas cavidades podrían necesariamente unir nucleótidos o ser funcionales. Recientemente, también se ha descrito un sitio no canónico para AMP en la proteína MJ1225 de M. jannaschii , aunque su papel funcional aún se desconoce. [20]

Alineación de secuencias múltiples de dominios CBS que muestran las estructuras secundarias arriba. Las flechas amarillas representan cadenas beta y los recuadros rojos, hélices alfa.

Unión de ligando

Se ha demostrado que los dominios CBS se unen a grupos adenosilo en moléculas como AMP y ATP , [11] o s-adenosilmetionina, [21] pero también pueden unirse a iones metálicos como Mg 2+ . [22] [23] Al unirse a estos diferentes ligandos, los dominios CBS regulan la actividad de los dominios enzimáticos asociados. [24] Los mecanismos moleculares subyacentes a esta regulación recién están comenzando a dilucidarse. [16] [17] [21] [22] [25] En este momento, se han propuesto dos tipos diferentes de mecanismos. El primero afirma que la porción nucleotídica del ligando no induce esencialmente ningún cambio en la estructura de la proteína, siendo el potencial electrostático en el sitio de unión la propiedad más significativa de la unión del nucleótido de adenosina. [17] [26] Esta respuesta "estática" estaría involucrada en procesos en los que la regulación por carga energética sería ventajosa. [17] [26] Por el contrario, el segundo tipo de mecanismo (denominado "dinámico") implica cambios conformacionales dramáticos en la estructura de la proteína tras la unión del ligando y se ha informado para el dominio citosólico del transportador de Mg 2+ MgtE de Thermus thermophilus , [22] la proteína de función desconocida MJ0100 de M. jannaschii [21] [27] y la región reguladora de la pirofosfatasa de Clostridium perfringens . [28]

Dominios asociados

Los dominios CBS se encuentran a menudo en proteínas que contienen otros dominios. Estos dominios suelen ser enzimáticos , transportadores de membrana o dominios de unión al ADN. Sin embargo, también se encuentran a menudo proteínas que contienen solo dominios CBS, particularmente en procariotas. Estas proteínas con dominio CBS independientes pueden formar complejos al unirse a otras proteínas, como las quinasas, con las que interactúan y las regulan.

Ejemplos de dominios proteicos encontrados asociados con dominios CBS

Mutaciones que conducen a enfermedades

Las mutaciones en algunas proteínas humanas que contienen el dominio CBS conducen a enfermedades genéticas. [3] Por ejemplo, las mutaciones en la proteína cistationina beta sintasa conducen a un trastorno hereditario del metabolismo llamado homocistinuria (OMIM: 236200). [29] Se ha demostrado que las mutaciones en la subunidad gamma de la enzima AMPK conducen a la miocardiopatía hipertrófica familiar con síndrome de Wolff-Parkinson-White (OMIM: 600858). Las mutaciones en los dominios CBS de la enzima IMPDH conducen a la afección ocular retinitis pigmentosa (OMIM: 180105).

Los seres humanos tienen varios genes de canales de cloruro dependientes del voltaje , y las mutaciones en los dominios CBS de varios de ellos se han identificado como la causa de enfermedades genéticas. Las mutaciones en CLCN1 provocan miotonía (OMIM: 160800), [30] las mutaciones en CLCN2 pueden provocar epilepsia generalizada idiopática (OMIM: 600699), las mutaciones en CLCN5 pueden provocar enfermedad de Dent (OMIM: 300009), las mutaciones en CLCN7 pueden provocar osteopetrosis (OMIM: 259700), [31] y las mutaciones en CLCNKB pueden provocar síndrome de Bartter (OMIM: 241200).

Referencias

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