La displasia cráneo-lentículo-sutural ( CLSD , o síndrome de Boyadjiev–Jabs ) es una enfermedad neonatal/infantil causada por un trastorno en el cromosoma 14. Es un trastorno autosómico recesivo , lo que significa que ambos genes recesivos deben heredarse de cada progenitor para que la enfermedad se manifieste. La enfermedad causa una dilatación significativa del retículo endoplasmático en los fibroblastos del huésped con CLSD. Debido a la distensión del retículo endoplasmático, se interrumpe la exportación de proteínas (como el colágeno ) desde la célula .
La producción de la proteína SEC23A está involucrada en la vía de exportación de colágeno (la vía COPII), pero una mutación sin sentido causa una subproducción de SEC23A que inhibe la vía, afectando la secreción de colágeno. [1] Esta disminución en la secreción de colágeno puede conducir a los defectos óseos que también son característicos de la enfermedad, como la displasia esquelética y la subosificación . La disminución del colágeno en los individuos afectados por CLSD contribuye a la formación ósea inadecuada, porque el colágeno es una proteína importante en la matriz extracelular y contribuye a su mineralización adecuada en los huesos. También se ha planteado la hipótesis de que existen otros defectos en el código genético además de SEC23A que contribuyen al trastorno.
A continuación se enumeran los síntomas característicos de las personas que padecen este trastorno. Las personas pueden presentar algunos, la mayoría o todos estos síntomas a lo largo de su vida, aunque los síntomas pueden variar en cada paciente. [2]
La enfermedad comienza durante el desarrollo neonatal y la infancia y los síntomas tienden a hacerse evidentes poco después del nacimiento.
La CLSD es causada por una mutación sin sentido en la región 14q13-q21 del cromosoma 14 , donde el aminoácido fenilalanina se traduce incorrectamente y se reemplaza por leucina. Las secuencias de aminoácidos están codificadas en el ADN de cada célula de un organismo, que se transcribe en ARN y luego se traduce en un ribosoma (en este caso, el ribosoma está unido al retículo endoplasmático) que produce una cadena de aminoácidos que compone una proteína. Si una secuencia de aminoácidos no es correcta, no se formará una proteína funcional. La mutación sin sentido en la CLSD causa una inactivación de la proteína SEC23A, que es responsable del cierre de la vía COPII . [ cita requerida ]
La función principal de la proteína SEC23A es hidrolizar o descomponer una molécula de guanosina trifosfato (GTP) unida a la proteína SAR1A al inicio de la vía COPII. [1] La energía liberada al romper el enlace GTP proporciona la energía necesaria para realizar otra reacción. Esto desencadena la desprotección de la vesícula (un compartimento de transporte de moléculas unido a la membrana) que contiene una proteína secretora destinada a empaquetarse en el aparato de Golgi de la célula. La desprotección de la vesícula expone las proteínas SNARE que son necesarias para que la vesícula se una al sitio de la membrana en el retículo endoplasmático . Una mutación en el gen SEC23A evita que la vesícula se desproteja, por lo que no se unirá al sitio del receptor en el retículo endoplasmático para ser liberada en el citoplasma para su transporte al aparato de Golgi. [3] Por lo tanto, las vesículas se acumularán en el retículo endoplasmático, lo que hará que se agrande o se distienda. En última instancia, esto causa los síntomas craneofaciales presentes en pacientes con CLSD. Probablemente esto se deba a una secreción anormal de colágeno y posiblemente de otras proteínas secretoras que se han acumulado en el retículo endoplasmático. El colágeno es responsable, entre otras cosas, de la osificación del cráneo. [ cita requerida ]
El tratamiento del CLSD se centra principalmente en tratar los síntomas del trastorno, ya que todavía se encuentra en las primeras etapas de investigación. El tratamiento sintomático también es la única opción debido a la naturaleza genética del trastorno. El tratamiento puede incluir cirugías para corregir dismorfismos faciales y craneales o sesiones de terapia para ayudar a aliviar las anomalías conductuales asociadas con el trastorno. [ cita requerida ]
Aunque los niños afectados por CLSD tendrán problemas durante toda su vida, el tratamiento de esta enfermedad hasta el momento es sintomático. Sin embargo, el pronóstico es bueno; en el momento de los artículos publicados más recientemente, los niños identificados todavía estaban vivos a más de 4 años de edad. [4] Las proteínas mutantes aún mantienen cierta actividad residual, lo que permite la liberación de algo de colágeno, pero aún forman un retículo endoplasmático extremadamente distendido. [ cita requerida ]
La displasia cráneo-lentículo-sutural fue descubierta por primera vez por Simeon Boyadjiev Boyd, jefe de la Sección de Genética del Hospital de Niños de la Universidad de California en Davis, en 2003. Se descubrió que la CLSD se originaba en una familia consanguínea (que compartía un ancestro común) de ascendencia beduina de Arabia Saudita . Los niños afectados heredaron el gen defectuoso de ambos padres (Boyadjiev, 1193).
También se encontró que un varón caucásico tenía síntomas de la enfermedad, pero poseía solo un cromosoma defectuoso . Las mediciones de los retículos endoplasmáticos de su madre y su padre mostraron que la madre tenía un fenotipo normal , el padre tenía un retículo endoplasmático ligeramente distendido y el hijo afectado tenía un retículo endoplasmático distendido en un grado mucho mayor. Debido a las mediciones normales obtenidas de la madre, se concluyó que el padre era responsable de los síntomas del hijo y se planteó la hipótesis de que había otra mutación en el cromosoma 14 que causaba que la enfermedad se manifestara sin un cromosoma portador de la enfermedad secundaria que hubiera heredado de su madre. [4]
Se asocia con una mutación que cambia la traducción de fenilalanina a leucina en SEC23A . [3]
Aprovechando los embriones transparentes de los peces cebra , estos organismos fueron criados con la mutación SEC23A y observados para detectar problemas de desarrollo. Estos pueden dar una pista sobre síntomas que no se pueden observar en el útero de un ser humano. [3] Las observaciones incluyen: