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Diglicérido aciltransferasa

La diglicérido aciltransferasa (u O -aciltransferasa), DGAT , cataliza la formación de triglicéridos (triacilgliceroles) a partir de diacilglicerol y acil-CoA . [1] La reacción catalizada por DGAT se considera el paso terminal y único comprometido en la síntesis de triglicéridos dependiente de acil-CoA, universalmente importante en animales, plantas y microorganismos. La conversión es esencial para la absorción intestinal (es decir, DGAT1) y la formación de tejido adiposo (es decir, DGAT2) en mamíferos. [2] Las DGAT1 son homólogas a otras O -aciltransferasas unidas a la membrana , pero no a todas las demás DGAT. [1]

Isoformas

Dos isoenzimas DGAT importantes están codificadas por los genes DGAT1 [3] y DGAT2. [4] Aunque ambas isoenzimas catalizan reacciones similares, no comparten homología de secuencia, lo que es similar a otras DGAT descritas en varios organismos. [1] La ubicación de DGAT1 y DGAT2 en otros organismos, así como otras DGAT, se han descrito en varias publicaciones. [1]

La DGAT1 se encuentra principalmente en las células enterocíticas absortivas que recubren el intestino y el duodeno, donde reensamblan los triglicéridos que se descompusieron a través de la lipólisis en el proceso de absorción intestinal. La DGAT1 reconstituye los triglicéridos en un paso comprometido después del cual se empaquetan junto con el colesterol y las proteínas para formar quilomicrones .

DGAT2 se encuentra principalmente en las células grasas, del hígado y de la piel.

Estudios de knockout en ratones

El laboratorio Farese de la UCSF ha creado ratones con una alteración genética de los genes DGAT1 o DGAT2 . Sorprendentemente, los ratones DGAT1 −/− [5] son ​​sanos y fértiles y no presentan cambios en los niveles de triglicéridos. Estos ratones también son delgados y resistentes a la obesidad inducida por la dieta, lo que genera interés en los inhibidores de DGAT1 para el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, estos ratones tampoco producen leche , mostrando una falta total de producción de leche debido a su incapacidad para producir gotitas de lípidos de leche. [5] Por el contrario, los ratones DGAT2 −/− [6] tienen niveles reducidos de triglicéridos pero son lipopénicos, sufren anomalías en la barrera cutánea (incluida la incapacidad de retener la humedad) y mueren poco después del nacimiento.

Aplicación terapéutica

Los inhibidores de DGAT1 tienen potencial para el tratamiento de la obesidad [7] [8] y varios inhibidores de DGAT-1 se encuentran en ensayos clínicos para esta indicación. [9]

La DGAT también es importante en la biotecnología de lípidos en plantas, microorganismos y animales. [1]

Referencias

  1. ^ abcde Chen G, Harwood JL, Lemieux MJ, Stone SJ, Weselake RJ (noviembre de 2022). "Acyl-CoA:diacylglycerol aciltransferasa: propiedades, funciones fisiológicas, ingeniería metabólica y control intencional". Progreso en la investigación de lípidos . 88 : 101181. doi : 10.1016/j.plipres.2022.101181 . PMID  35820474.
  2. ^ Yen CL, Stone SJ, Koliwad S, Harris C, Farese RV (2008). "Serie de revisiones temáticas: glicerolípidos. Enzimas DGAT y biosíntesis de triacilglicerol". Revista de investigación de lípidos . 49 (11): 2283–2301. doi : 10.1194/jlr.R800018-JLR200 . PMC 3837458 . PMID  18757836. 
  3. ^ Oelkers P, Behari A, Cromley D, Billheimer JT, Sturley SL (octubre de 1998). "Caracterización de dos genes humanos que codifican enzimas relacionadas con la acil coenzima A:colesterol aciltransferasa". The Journal of Biological Chemistry . 273 (41): 26765–71. doi : 10.1074/jbc.273.41.26765 . PMID  9756920.
  4. ^ Cases S, Stone SJ, Zhou P, Yen E, Tow B, Lardizabal KD, Voelker T, Farese RV (octubre de 2001). "Clonación de DGAT2, una segunda diacilglicerol aciltransferasa de mamíferos, y miembros de la familia relacionados". The Journal of Biological Chemistry . 276 (42): 38870–6. doi : 10.1074/jbc.M106219200 . PMID  11481335.
  5. ^ ab Smith SJ, Cases S, Jensen DR, Chen HC, Sande E, Tow B, Sanan DA, Raber J, Eckel RH, Farese RV (mayo de 2000). "Resistencia a la obesidad y múltiples mecanismos de síntesis de triglicéridos en ratones que carecen de Dgat". Nature Genetics . 25 (1): 87–90. doi :10.1038/75651. PMID  10802663. S2CID  10043699.
  6. ^ Stone SJ, Myers HM, Watkins SM, Brown BE, Feingold KR, Elias PM, Farese RV (marzo de 2004). "Lipopenia y anomalías de la barrera cutánea en ratones deficientes en DGAT2". The Journal of Biological Chemistry . 279 (12): 11767–76. doi : 10.1074/jbc.M311000200 . PMID  14668353.
  7. ^ Chen HC, Farese RV (marzo de 2005). "Inhibición de la síntesis de triglicéridos como estrategia de tratamiento para la obesidad: lecciones de ratones deficientes en DGAT1". Arteriosclerosis, trombosis y biología vascular . 25 (3): 482–6. doi : 10.1161/01.ATV.0000151874.81059.ad . PMID  15569818.
  8. ^ Cheng D, Iqbal J, Devenny J, Chu CH, Chen L, Dong J, Seethala R, Keim WJ, Azzara AV, Lawrence RM, Pelleymounter MA, Hussain MM (octubre de 2008). "Acilación de acilgliceroles por la acil coenzima A:diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1). Importancia funcional de la DGAT1 en la absorción intestinal de grasas". The Journal of Biological Chemistry . 283 (44): 29802–11. doi : 10.1074/jbc.M800494200 . PMC 2662058 . PMID  18768481. 
  9. ^ "Pfizer y Bristol ultiman acuerdo sobre fármacos metabólicos". Reuters . 2007-08-27 . Consultado el 2007-08-27 .