La desensibilización homóloga ocurre cuando un receptor disminuye su respuesta a un agonista en alta concentración. [1] Es un proceso a través del cual, después de una exposición prolongada al agonista, el receptor se desacopla de su cascada de señalización y, por lo tanto, se atenúa el efecto celular de la activación del receptor. [2]
La desensibilización homóloga se distingue de la desensibilización heteróloga , un proceso en el que la estimulación repetida de un receptor por un agonista da como resultado la desensibilización del receptor estimulado, así como de otros receptores, generalmente inactivos, en la misma célula. A veces se las denomina desensibilización dependiente del agonista e independiente del agonista, respectivamente. Mientras que la desensibilización heteróloga ocurre rápidamente a bajas concentraciones de agonista, la desensibilización homóloga muestra una respuesta dependiente de la dosis y generalmente comienza a concentraciones significativamente más altas. [3] [4]
La desensibilización homóloga sirve como mecanismo para la taquifilaxia y ayuda a los organismos a mantener la homeostasis . El proceso de desensibilización homóloga se ha estudiado ampliamente utilizando receptores acoplados a proteína G (GPCR). [3] [5] Si bien los diferentes mecanismos de desensibilización aún se están caracterizando, actualmente hay cuatro mecanismos conocidos: desacoplamiento de receptores de proteínas G asociadas , endocitosis , degradación y regulación negativa . La degradación y regulación negativa de los receptores a menudo también se asocia con la tolerancia a los fármacos , ya que tiene un inicio más prolongado, de horas a días. [6] Se ha demostrado que estos mecanismos pueden ocurrir independientemente uno del otro, pero que también se influyen entre sí. Además, el mismo receptor expresado en diferentes tipos de células puede desensibilizarse mediante diferentes mecanismos. [5]
En general, en el caso de los GPCR, cada mecanismo de desensibilización homóloga comienza con la fosforilación del receptor por una quinasa asociada al receptor acoplado a proteína G (GRK). Las GRK modifican selectivamente los receptores activados de modo que no se produzca una desensibilización heterogénea. Esta fosforilación actúa luego para reclutar otras proteínas, como las arrestinas , que participan en uno o más de los siguientes mecanismos.
El desacoplamiento/fosforilación de receptores es la forma más rápida de desensibilización que ocurre dentro de una célula, ya que sus efectos se ven en segundos o minutos después de la aplicación del agonista. [5] El receptor ß 2 adrenérgico fue el primero en estudiar y caracterizar su desensibilización. El mecanismo de desensibilización implica la acción de una GRK específica, denominada ßARK , y también de las ß-arrestinas. Las ß-arrestinas muestran una alta afinidad por los receptores que están fosforilados y activados, pero aún pueden unirse a receptores no fosforilados con una afinidad menor. Además, las ß-arrestinas son mejores para inactivar los receptores fosforilados por ßARK en lugar de los receptores fosforilados por la proteína quinasa A , lo que sugiere que las arrestinas median preferentemente la desensibilización homóloga. [6]
El mecanismo de desensibilización homóloga del receptor β 2 es el siguiente:
A diferencia del desacoplamiento del receptor, la endocitosis puede ocurrir a través de múltiples vías. Se ha demostrado que la endocitosis de GPCR es dependiente o independiente de la actividad de arrestina, dependiendo del tipo de célula utilizada en el experimento; sin embargo, la primera es más común. Además, el mismo receptor expresado en dos tipos de células distintos puede ser endocitado a través de diferentes mecanismos debido a las diferencias en la expresión de GRK y arrestina: ya sea a través de vesículas recubiertas de clatrina o caveolas . [4] En general, el secuestro del receptor afecta preferentemente a los receptores que están activados y fosforilados, pero la fosforilación no siempre es un componente necesario de la endocitosis. Después de ser secuestrados, los receptores afectados pueden ser degradados por lisosomas o reinsertados en la membrana plasmática , lo que se denomina reciclaje del receptor. [5]
La modificación postraduccional también afecta la endocitosis de los receptores. Por ejemplo, diferentes glicosilaciones en el extremo N-terminal exterior de los receptores de dopamina D 2 y D 3 se asociaron con vías endocíticas específicas. Además, la palmitoilación , que media principalmente la localización de los receptores dentro de la membrana, también puede afectar la endocitosis. Es necesaria para la endocitosis de los receptores de la hormona liberadora de tirotropina y D 3 , y es inhibidora de los receptores de la hormona luteinizante y del receptor de vasopresina 1A . Se ha demostrado que no tiene efecto sobre los receptores adrenérgicos (específicamente ß 2 y α 1 ). [3]