Las fases de la investigación clínica son las etapas en las que los científicos realizan experimentos con una intervención sanitaria para obtener evidencia suficiente de un proceso considerado eficaz como tratamiento médico . [1] Para el desarrollo de medicamentos , las fases clínicas comienzan con pruebas de seguridad del medicamento en unos pocos sujetos humanos , luego se expanden a muchos participantes del estudio (potencialmente decenas de miles) para determinar si el tratamiento es efectivo. [1] Se llevan a cabo investigaciones clínicas sobre candidatos a fármacos, vacunas , nuevos dispositivos médicos y nuevos ensayos de diagnóstico .
Los ensayos clínicos que prueban productos médicos potenciales se clasifican comúnmente en cuatro fases. El proceso de desarrollo de fármacos normalmente pasará por las cuatro fases durante muchos años. [1] Cuando se expresa específicamente, una fase de ensayo clínico se escribe con mayúscula tanto en el nombre como en el número romano , como por ejemplo, ensayo clínico de "Fase I". [1]
Si el medicamento pasa con éxito por las Fases I, II y III, normalmente será aprobado por la autoridad reguladora nacional para su uso en la población general. [1] Los ensayos de fase IV son estudios de "poscomercialización" o de "vigilancia" realizados para controlar la seguridad durante varios años. [1]
Antes de realizar ensayos clínicos para un fármaco, vacuna, dispositivo médico o ensayo de diagnóstico candidato, el producto candidato se prueba exhaustivamente en estudios preclínicos . [1] Dichos estudios implican experimentos in vitro ( tubo de ensayo o cultivo celular ) e in vivo ( modelo animal ) que utilizan dosis amplias del agente del estudio para obtener información preliminar sobre eficacia , toxicidad y farmacocinética . Estas pruebas ayudan al desarrollador a decidir si un fármaco candidato tiene mérito científico para su posterior desarrollo como nuevo fármaco en investigación . [1]
La fase 0 es una designación reciente para ensayos exploratorios opcionales realizados de acuerdo con la Guía de 2006 de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sobre estudios exploratorios de investigación de nuevos fármacos (IND). [3] Los ensayos de fase 0 también se conocen como estudios de microdosis en humanos y están diseñados para acelerar el desarrollo de fármacos o agentes de imágenes prometedores al establecer muy tempranamente si el fármaco o agente se comporta en sujetos humanos como se esperaba de los estudios preclínicos. Las características distintivas de los ensayos de Fase 0 incluyen la administración de dosis subterapéuticas únicas del fármaco del estudio a un pequeño número de sujetos (10 a 15) para recopilar datos preliminares sobre la farmacocinética del agente (lo que el cuerpo hace con los fármacos). [4]
Un estudio de Fase 0 no aporta datos sobre seguridad o eficacia, siendo por definición una dosis demasiado baja para provocar algún efecto terapéutico. Las empresas de desarrollo de fármacos llevan a cabo estudios de fase 0 para clasificar los fármacos candidatos y decidir cuál tiene los mejores parámetros farmacocinéticos en humanos para seguir adelante con el desarrollo. Permiten que las decisiones de ir o no se basen en modelos humanos relevantes en lugar de depender de datos animales a veces inconsistentes. [5]
Los ensayos de fase I se denominaban anteriormente "estudios primero en humanos", pero en la década de 1990 el campo generalmente pasó a la frase de lenguaje neutral en cuanto al género "primero en humanos"; [6] estos ensayos son la primera etapa de pruebas en sujetos humanos. [7] Están diseñados para probar la seguridad, los efectos secundarios, la mejor dosis y el método de formulación del medicamento. [8] Los ensayos de fase I no son aleatorios y, por lo tanto, son vulnerables al sesgo de selección . [9]
Normalmente, se reclutará un pequeño grupo de 20 a 100 voluntarios sanos. [10] [7] Estos ensayos a menudo se llevan a cabo en una clínica de ensayos clínicos, donde el sujeto puede ser observado por personal de tiempo completo. Estas clínicas de ensayos clínicos suelen estar dirigidas por organizaciones de investigación por contrato (CRO) que realizan estos estudios en nombre de compañías farmacéuticas u otros investigadores de investigación. [ cita necesaria ]
El sujeto que recibe el fármaco suele ser observado hasta que hayan transcurrido varias vidas medias del fármaco. Esta fase está diseñada para evaluar la seguridad ( farmacovigilancia ), tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de un fármaco. Los ensayos de fase I normalmente incluyen estudios de rango de dosis , también llamados estudios de aumento de dosis, para poder encontrar la dosis mejor y más segura y descubrir el punto en el que un compuesto es demasiado venenoso para administrarse. [11] El rango de dosis probado generalmente será una fracción [ cuantificar ] de la dosis que causó daño en las pruebas con animales .
Los ensayos de fase I suelen incluir voluntarios sanos. Sin embargo, hay algunas circunstancias en las que se utilizan pacientes clínicos, como pacientes que tienen cáncer terminal o VIH, y es probable que el tratamiento enferme a personas sanas. Estos estudios generalmente se llevan a cabo en clínicas estrictamente controladas llamadas Unidades Farmacológicas Centrales, donde los participantes reciben atención y supervisión médica las 24 horas. Además de los individuos enfermos mencionados anteriormente, "los pacientes que normalmente ya han probado y no han logrado mejorar las terapias estándar existentes" [12] también pueden participar en los ensayos de Fase I. A los voluntarios se les paga una tarifa variable por inconvenientes por el tiempo que pasan en el centro de voluntarios.
Antes de comenzar un ensayo de Fase I, el patrocinador debe presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación a la FDA detallando los datos preliminares sobre el fármaco recopilados a partir de modelos celulares y estudios en animales. [ cita necesaria ]
Los ensayos de fase I se pueden dividir aún más:
Dosis única ascendente (Fase Ia): En estudios de dosis única ascendente, pequeños grupos de sujetos reciben una dosis única del fármaco mientras son observados y evaluados durante un período de tiempo para confirmar la seguridad. [7] [13] Por lo general, un pequeño número de participantes, generalmente tres, ingresan secuencialmente a una dosis particular. [12] Si no presentan ningún efecto secundario adverso y los datos farmacocinéticos coinciden aproximadamente con los valores seguros previstos, se aumenta la dosis y luego se administra una dosis más alta a un nuevo grupo de sujetos. [ cita necesaria ]
Si se observa una toxicidad inaceptable en cualquiera de los tres participantes, se trata a un número adicional de participantes, generalmente tres, con la misma dosis. [12] Esto continúa hasta que se alcanzan los niveles de seguridad farmacocinética precalculados o comienzan a aparecer efectos secundarios intolerables (momento en el que se dice que el medicamento ha alcanzado la dosis máxima tolerada (MTD)). Si se observa una toxicidad adicional inaceptable, entonces se termina el aumento de la dosis y se declara que esa dosis, o quizás la dosis anterior, es la dosis máxima tolerada. Este diseño particular supone que la dosis máxima tolerada ocurre cuando aproximadamente un tercio de los participantes experimentan una toxicidad inaceptable. Existen variaciones de este diseño, pero la mayoría son similares. [12]
Dosis ascendente múltiple (Fase Ib): Los estudios de dosis ascendentes múltiples investigan la farmacocinética y la farmacodinamia de dosis múltiples del fármaco, analizando la seguridad y la tolerabilidad. En estos estudios, un grupo de pacientes recibe múltiples dosis bajas del medicamento, mientras que se recolectan muestras (de sangre y otros fluidos) en varios momentos y se analizan para adquirir información sobre cómo se procesa el medicamento dentro del cuerpo. Posteriormente, la dosis se aumenta para otros grupos, hasta un nivel predeterminado. [7] [13]
Un ensayo breve diseñado para investigar cualquier diferencia en la absorción del medicamento por el cuerpo, causada por comer antes de administrarlo. Estos estudios generalmente se realizan como un estudio cruzado , en el que los voluntarios reciben dos dosis idénticas del medicamento en ayunas y después de ser alimentados.
Una vez determinada una dosis o rango de dosis, el siguiente objetivo es evaluar si el fármaco tiene alguna actividad o efecto biológico . [12] Los ensayos de fase II se realizan en grupos más grandes (50 a 300 personas) y están diseñados para evaluar qué tan bien funciona el medicamento, así como para continuar las evaluaciones de seguridad de la fase I en un grupo más grande de voluntarios y pacientes. Las pruebas genéticas son comunes, particularmente cuando hay evidencia de variación en la tasa metabólica. [12] Cuando falla el proceso de desarrollo de un nuevo fármaco, esto suele ocurrir durante los ensayos de fase II, cuando se descubre que el fármaco no funciona según lo previsto o tiene efectos tóxicos. [ cita necesaria ]
Los estudios de Fase II a veces se dividen en Fase IIa y Fase IIb. No existe una definición formal para estas dos subcategorías, pero en general:
Algunos ensayos de Fase II están diseñados como series de casos , que demuestran la seguridad y actividad de un fármaco en un grupo seleccionado de participantes. Otros ensayos de Fase II están diseñados como ensayos controlados aleatorios , en los que algunos pacientes reciben el fármaco/dispositivo y otros reciben placebo /tratamiento estándar. Los ensayos aleatorios de fase II tienen muchos menos pacientes que los ensayos aleatorios de fase III. [ cita necesaria ]
En la primera etapa, el investigador intenta descartar fármacos que tengan poca o ninguna actividad biológica. Por ejemplo, el investigador puede especificar que un fármaco debe tener un nivel mínimo de actividad, digamos, en el 20% de los participantes. Si el nivel de actividad estimado es inferior al 20%, el investigador decide no considerar más este medicamento, al menos no en la dosis máxima tolerada. Si el nivel de actividad estimado supera el 20%, el investigador agregará más participantes para obtener una mejor estimación de la tasa de respuesta. Un estudio típico para descartar una tasa de respuesta del 20% o menos incluye 14 participantes. Si no se observa respuesta en los primeros 14 participantes, se considera que no es probable que el medicamento tenga un nivel de actividad del 20% o más. El número de participantes adicionales agregados depende del grado de precisión deseado, pero oscila entre 10 y 20. Por lo tanto, un estudio típico de fase II sobre cáncer podría incluir menos de 30 personas para estimar la tasa de respuesta. [12]
Cuando un estudio evalúa la eficacia, analiza si el fármaco administrado de la manera específica descrita en el estudio puede influir en un resultado de interés (por ejemplo, el tamaño del tumor) en la población elegida (por ejemplo, pacientes con cáncer sin otras enfermedades en curso). Cuando un estudio evalúa la efectividad, está determinando si un tratamiento influirá en la enfermedad. En un estudio de eficacia, es esencial que los participantes sean tratados como lo serían cuando se prescribe el tratamiento en la práctica real. Eso significaría que no debería haber aspectos del estudio diseñados para aumentar el cumplimiento por encima de los que ocurrirían en la práctica clínica habitual. Los resultados de los estudios de eficacia también son de aplicación más general que en la mayoría de los estudios de eficacia (por ejemplo, si el paciente se siente mejor, viene menos al hospital o vive más tiempo en los estudios de eficacia, en comparación con mejores puntuaciones en las pruebas o recuentos de células más bajos en los estudios de eficacia). Generalmente hay un control menos rígido sobre el tipo de participante que se incluye en los estudios de eficacia que en los estudios de eficacia, ya que los investigadores están interesados en saber si el fármaco tendrá un efecto amplio en la población de pacientes con la enfermedad. [ cita necesaria ]
Históricamente, los programas clínicos de fase II han experimentado la tasa de éxito más baja de las cuatro fases de desarrollo. En 2010, el porcentaje de ensayos de Fase II que pasaron a la Fase III fue del 18 %, [15] y solo el 31 % de los candidatos en desarrollo avanzaron de la Fase II a la Fase III en un estudio de ensayos realizados entre 2006 y 2015. [dieciséis]
Esta fase está diseñada para evaluar la efectividad de la nueva intervención y, por tanto, su valor en la práctica clínica. [12] Los estudios de fase III son ensayos multicéntricos controlados aleatorios en grandes grupos de pacientes (300 a 3000 o más, dependiendo de la enfermedad o afección médica estudiada) y tienen como objetivo ser la evaluación definitiva de la eficacia del fármaco, en comparación con los estudios actuales. tratamiento "estándar de oro". Debido a su tamaño y duración comparativamente larga, los ensayos de Fase III son los más caros, los que requieren más tiempo y los más difíciles de diseñar y ejecutar, especialmente en terapias para enfermedades crónicas . Los ensayos de fase III de afecciones o enfermedades crónicas suelen tener un período de seguimiento corto para la evaluación, en relación con el período de tiempo que la intervención podría usarse en la práctica. [12] Esto a veces se denomina "fase previa a la comercialización" porque en realidad mide la respuesta del consumidor al medicamento. [ cita necesaria ]
Es una práctica común que ciertos ensayos de Fase III continúen mientras la presentación regulatoria está pendiente ante la agencia reguladora correspondiente. Esto permite que los pacientes continúen recibiendo medicamentos que posiblemente les salven la vida hasta que puedan obtenerse mediante compra. Otras razones para realizar ensayos en esta etapa incluyen los intentos del patrocinador de "expandir la etiqueta" (para mostrar que el medicamento funciona para tipos adicionales de pacientes/enfermedades más allá del uso original para el cual se aprobó la comercialización del medicamento), para obtener datos de seguridad adicionales. , o para respaldar las afirmaciones comerciales del medicamento. Algunas empresas clasifican los estudios en esta fase como "estudios de Fase IIIB". [17]
Si bien no es necesario en todos los casos, generalmente se espera que haya al menos dos ensayos de Fase III exitosos, que demuestren la seguridad y eficacia de un medicamento, para obtener la aprobación de las agencias reguladoras apropiadas, como la FDA (EE. UU.) o la EMA (Unión Europea). ).
Una vez que un medicamento ha demostrado ser satisfactorio después de los ensayos de Fase III, los resultados del ensayo generalmente se combinan en un documento grande que contiene una descripción completa de los métodos y resultados de los estudios en humanos y animales, los procedimientos de fabricación, los detalles de la formulación y la vida útil. Esta recopilación de información constituye la "presentación reglamentaria" que se proporciona para su revisión a las autoridades reguladoras correspondientes [18] en diferentes países. Revisarán la presentación y, si es aceptable, darán al patrocinador la aprobación para comercializar el medicamento.
La mayoría de los medicamentos que se encuentran en ensayos clínicos de Fase III pueden comercializarse según las normas de la FDA con recomendaciones y pautas adecuadas a través de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA) que contiene todos los datos clínicos, preclínicos y de fabricación. En caso de que se informe de algún efecto adverso en algún lugar, los medicamentos deben retirarse inmediatamente del mercado. Si bien la mayoría de las compañías farmacéuticas se abstienen de esta práctica, no es anormal ver muchos medicamentos que se encuentran en ensayos clínicos de Fase III en el mercado. [19]
El diseño de los ensayos individuales puede modificarse durante un ensayo (generalmente durante las Fases II o III) para adaptar los resultados provisionales en beneficio del tratamiento, ajustar el análisis estadístico o llegar a la terminación temprana de un diseño fallido, un proceso llamado "adaptativo". diseño". [20] [21] [22] Algunos ejemplos son el ensayo Solidarity de la Organización Mundial de la Salud de 2020 , el ensayo European Discovery y el ensayo RECOVERY del Reino Unido de personas hospitalizadas con infección grave por COVID-19, cada uno de los cuales aplica diseños adaptativos para alterar rápidamente los parámetros del ensayo como resultados. De lo experimental surgen estrategias terapéuticas. [23] [24] [25]
Los diseños adaptativos dentro de los ensayos clínicos de fase II-III en curso sobre terapias candidatas pueden acortar la duración de los ensayos y utilizar menos sujetos, posiblemente acelerando las decisiones para la terminación temprana o el éxito, y coordinando cambios de diseño para un ensayo específico en sus ubicaciones internacionales. [22]
En el caso de las vacunas, la probabilidad de éxito oscila entre el 7% para las candidatas no patrocinadas por la industria y el 40% para las candidatas patrocinadas por la industria. [26]
Una revisión de 2019 de las tasas promedio de éxito de ensayos clínicos en diferentes fases y enfermedades durante los años 2005-15 encontró un rango de éxito del 5 al 14%. [27] Separados por las enfermedades estudiadas, los ensayos de medicamentos contra el cáncer tuvieron en promedio sólo un 3% de éxito, mientras que los medicamentos oftalmológicos y las vacunas para enfermedades infecciosas tuvieron un éxito del 33%. [27] Los ensayos que utilizaron biomarcadores de enfermedades , especialmente en estudios de cáncer, tuvieron más éxito que aquellos que no utilizaron biomarcadores. [27]
Una revisión de 2010 encontró que alrededor del 50% de los fármacos candidatos fracasan durante el ensayo de Fase III o son rechazados por la agencia reguladora nacional. [28]
A principios del siglo XXI, un ensayo típico de Fase I realizado en una sola clínica en los Estados Unidos oscilaba entre 1,4 millones de dólares para estudios de dolor o anestesia y 6,6 millones de dólares para estudios de inmunomodulación . [29] Los principales impulsores de gastos fueron los costos operativos y de seguimiento clínico del sitio de la Fase I. [29]
La cantidad de dinero gastada en los ensayos de Fase II o III depende de numerosos factores, siendo el área terapéutica en estudio y los tipos de procedimientos clínicos los principales impulsores. [29] Los estudios de fase II pueden costar tan sólo 7 millones de dólares para proyectos cardiovasculares y hasta 20 millones de dólares para ensayos de hematología . [29]
Los ensayos de fase III para dermatología pueden costar tan sólo 11 millones de dólares, mientras que un ensayo de fase III sobre dolor o anestesia puede costar hasta 53 millones de dólares. [29] Un análisis de los ensayos fundamentales de Fase III que condujeron a la aprobación de 59 medicamentos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU . durante 2015-16 mostró que el costo medio fue de $19 millones, pero algunos ensayos que involucran a miles de sujetos pueden costar 100 veces más. [30]
En todas las fases del ensayo, los principales gastos de los ensayos clínicos fueron el personal administrativo (alrededor del 20% del total), los procedimientos clínicos (alrededor del 19%) y el seguimiento clínico de los sujetos (alrededor del 11%). [29]
Un ensayo de Fase IV también se conoce como ensayo de vigilancia poscomercialización o ensayo de seguimiento de medicamentos para garantizar la seguridad y eficacia a largo plazo del medicamento, vacuna, dispositivo o prueba de diagnóstico. [1] Los ensayos de fase IV implican la vigilancia de la seguridad ( farmacovigilancia ) y el soporte técnico continuo de un medicamento después de que recibe la aprobación regulatoria para su venta. [7] Las autoridades reguladoras pueden exigir estudios de fase IV o pueden ser realizados por la empresa patrocinadora por razones competitivas (encontrar un nuevo mercado para el medicamento) u otras razones (por ejemplo, es posible que el medicamento no haya sido probado para detectar interacciones con otros medicamentos). , o en determinados grupos de población, como las mujeres embarazadas, que probablemente no se someterán a ensayos). [10] [7] La vigilancia de seguridad está diseñada para detectar cualquier efecto adverso raro o a largo plazo en una población de pacientes mucho más grande y un período de tiempo más largo que lo que fue posible durante los ensayos clínicos de Fase I-III. [7] Los efectos nocivos descubiertos en los ensayos de Fase IV pueden dar lugar a que un medicamento sea retirado del mercado o restringido a determinados usos; los ejemplos incluyen cerivastatina (nombres de marca Baycol y Lipobay), troglitazona (Rezulin) y rofecoxib (Vioxx). [ cita necesaria ]
Todo el proceso de desarrollo de un fármaco, desde la investigación preclínica hasta la comercialización, puede llevar aproximadamente de 12 a 18 años y, a menudo, cuesta más de mil millones de dólares. [31] [32]
La gran fortaleza de este ensayo es su naturaleza "adaptativa".
Esto significa que los tratamientos experimentales ineficaces pueden abandonarse muy rápidamente y ser reemplazados por otras moléculas que surjan de los esfuerzos de investigación.
De este modo podremos realizar cambios en tiempo real, de acuerdo con los datos científicos más recientes, para encontrar el mejor tratamiento para nuestros pacientes.
podemos ver que la
probabilidad general de éxito
(PoS) para los programas de desarrollo de vacunas patrocinados por la industria es del 39,6%... En contraste, los programas de desarrollo de vacunas no patrocinados por la industria tienen una PoS general de solo el 6,8%.