El desajuste de la cadena de ADN ( SSM , también conocido como deslizamiento de replicación ) es un proceso de mutación que ocurre durante la replicación del ADN . Implica la desnaturalización y el desplazamiento de las cadenas de ADN , lo que da como resultado un desajuste de las bases complementarias. El desajuste de la cadena de ADN es una explicación del origen y la evolución de las secuencias repetitivas de ADN . [1]
Es una forma de mutación que conduce a una expansión de trinucleótidos o dinucleótidos, o a veces a una contracción, durante la replicación del ADN . [2] Un evento de deslizamiento ocurre normalmente cuando se encuentra una secuencia de nucleótidos repetitivos ( repeticiones en tándem ) en el sitio de replicación. Las repeticiones en tándem son regiones inestables del genoma donde pueden tener lugar inserciones y deleciones frecuentes de nucleótidos, lo que resulta en reordenamientos del genoma. [3] La ADN polimerasa , la enzima principal para catalizar la polimerización de desoxirribonucleótidos libres en una cadena de ADN de nueva formación, juega un papel importante en la aparición de esta mutación. Cuando la ADN polimerasa encuentra una repetición directa, puede sufrir un deslizamiento de replicación. [4]
El deslizamiento de la cadena también puede ocurrir durante el paso de síntesis de ADN de los procesos de reparación del ADN . Dentro de las secuencias de repetición de trinucleótidos del ADN, la reparación del daño del ADN mediante los procesos de recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos , reparación de desajustes del ADN o reparación por escisión de bases puede implicar un desajuste de la cadena que conduce a la expansión de la repetición de trinucleótidos cuando se completa la reparación. [5]
También se ha demostrado que el apareamiento incorrecto de cadenas deslizadas funciona como un mecanismo de variación de fase en ciertas bacterias. [6]
El deslizamiento se produce a través de cinco etapas principales:
Las repeticiones en tándem (la principal influencia para la replicación por deslizamiento) se pueden encontrar en regiones codificantes y no codificantes. Si estas repeticiones se encuentran en regiones codificantes, las variaciones en la secuencia de polinucleótidos pueden dar como resultado la formación de proteínas anormales en eucariotas. Se ha informado que muchas enfermedades humanas están asociadas con expansiones de repeticiones de trinucleótidos, incluida la enfermedad de Huntington . [7] El gen HD [8] se encuentra en todos los genomas humanos. En el caso de que ocurra un evento de deslizamiento, puede haber una gran expansión en las repeticiones en tándem del gen HD. [8] Un individuo que no está afectado por la enfermedad de Huntington tendrá de 6 a 35 repeticiones en tándem en el locus HD. Sin embargo, un individuo afectado tendrá entre 36 y 121 repeticiones presentes. [7] La expansión del locus HD da como resultado una proteína disfuncional que conduce a la enfermedad de Huntington.
La enfermedad de Huntington es normalmente progresiva y da lugar a trastornos del movimiento, cognitivos y psiquiátricos. Estos trastornos pueden provocar un grave impacto en las actividades diarias de un individuo, dificultando la comunicación adecuada y la realización de acciones independientes. [9] El deslizamiento de la replicación también puede dar lugar a otras enfermedades neurodegenerativas en los seres humanos. Estas incluyen la atrofia muscular espinal y bulbar (expansión de trinucleótidos en el gen AR), la atrofia dentatorubral-pallidoluysiana (expansión de trinucleótidos en el gen DRPLA), la ataxia espinocerebelosa tipo 1 (expansión de trinucleótidos en el gen SCA1), la enfermedad de Machado-Joseph (expansión de trinucleótidos en el gen SCA3), la distrofia miotónica (expansión de trinucleótidos en el gen DMPK) y la ataxia de Friedreich (una expansión de trinucleótidos en el gen X25). [7] Por lo tanto, el deslizamiento de la replicación conduce a una forma de expansión de trinucleótidos que da lugar a cambios graves en la estructura de las proteínas.
Los eventos SSM pueden dar como resultado inserciones o deleciones. Se cree que las inserciones se aceleran por sí solas: a medida que las repeticiones se hacen más largas, aumenta la probabilidad de eventos de apareamiento erróneo posteriores. Las inserciones pueden expandir repeticiones en tándem simples en una o más unidades. En repeticiones largas, las expansiones pueden involucrar dos o más unidades. Por ejemplo, la inserción de una sola unidad de repetición en GAGAGA expande la secuencia a GAGAGAGA, mientras que la inserción de dos unidades de repetición en [GA] 6 produciría [GA] 8. Las regiones genómicas con una alta proporción de secuencias de ADN repetidas ( repeticiones en tándem , microsatélites ) son propensas al deslizamiento de la cadena durante la replicación y la reparación del ADN .
La expansión de repeticiones de trinucleótidos es causa de varias enfermedades humanas, entre ellas el síndrome del cromosoma X frágil , la enfermedad de Huntington , varias ataxias espinocerebelosas , la distrofia miotónica y la ataxia de Friedrich . [5]
Se cree que la combinación de eventos SSM con mutación puntual explica la evolución de unidades repetitivas más complejas. Las mutaciones seguidas de expansión darían como resultado la formación de nuevos tipos de unidades repetitivas cortas en tándem adyacentes . Por ejemplo, una transversión podría cambiar la repetición simple de dos bases [GA] 10 a [GA] 4 GATA[GA] 2 . Esto podría luego expandirse a [GA] 4 [GATA] 3 [GA] 2 mediante dos eventos SSM posteriores. Las secuencias de ADN repetitivas simples que contienen una variedad de repeticiones cortas en tándem adyacentes se observan comúnmente en regiones no codificantes de proteínas de genomas eucariotas .