El desemparejamiento de hebras deslizadas ( SSM , también conocido como deslizamiento de replicación ) es un proceso de mutación que ocurre durante la replicación del ADN . Implica la desnaturalización y el desplazamiento de las cadenas de ADN , lo que provoca un emparejamiento incorrecto de las bases complementarias. El desemparejamiento de las hebras deslizadas es una explicación para el origen y la evolución de secuencias repetitivas de ADN . [1]
Es una forma de mutación que conduce a una expansión de trinucleótidos o dinucleótidos, o a veces a una contracción, durante la replicación del ADN . [2] Un evento de deslizamiento normalmente ocurre cuando se encuentra una secuencia de nucleótidos repetitivos ( repeticiones en tándem ) en el sitio de replicación. Las repeticiones en tándem son regiones inestables del genoma donde pueden tener lugar frecuentes inserciones y eliminaciones de nucleótidos, lo que da lugar a reordenamientos del genoma. [3] La ADN polimerasa , la principal enzima que cataliza la polimerización de desoxirribonucleótidos libres en una cadena de ADN recién formada, desempeña un papel importante en la aparición de esta mutación. Cuando la ADN polimerasa encuentra una repetición directa, puede sufrir un deslizamiento de replicación. [4]
El deslizamiento de la cadena también puede ocurrir durante el paso de síntesis del ADN en los procesos de reparación del ADN . Dentro de las secuencias repetidas de trinucleótidos de ADN, la reparación del daño del ADN mediante procesos de recombinación homóloga , unión de extremos no homólogos , reparación de errores de coincidencia de ADN o reparación por escisión de bases puede implicar un deslizamiento de la cadena, un emparejamiento incorrecto que conduce a la expansión de las repeticiones de trinucleótidos cuando se completa la reparación. [5]
También se ha demostrado que el emparejamiento incorrecto de las hebras deslizadas funciona como un mecanismo de variación de fase en ciertas bacterias. [6]
El deslizamiento se produce a través de cinco etapas principales:
Las repeticiones en tándem (la principal influencia para la replicación del deslizamiento) se pueden encontrar en regiones codificantes y no codificantes. Si estas repeticiones se encuentran en regiones codificantes, las variaciones en la secuencia de polinucleótidos pueden dar como resultado la formación de proteínas anormales en eucariotas. Se ha informado que muchas enfermedades humanas están asociadas con expansiones de repeticiones de trinucleótidos, incluida la enfermedad de Huntington . [7] El gen de la EH [8] se encuentra en todos los genomas humanos. En el caso de que se produzca un evento de deslizamiento, puede haber una gran expansión en las repeticiones en tándem del gen de la EH. [8] Un individuo que no está afectado por la enfermedad de Huntington tendrá entre 6 y 35 repeticiones en tándem en el locus HD. Sin embargo, un individuo afectado tendrá entre 36 y 121 repeticiones presentes. [7] La expansión del locus HD da como resultado una proteína disfuncional que conduce a la enfermedad de Huntington.
La enfermedad de Huntington normalmente es progresiva y provoca trastornos del movimiento, cognitivos y psiquiátricos. Estos trastornos pueden tener un impacto severo en las actividades diarias de un individuo, dificultando la comunicación adecuada y las acciones independientes. [9] El deslizamiento de la replicación también puede provocar otras enfermedades neurodegenerativas en humanos. Estos incluyen atrofia muscular espinal y bulbar (expansión de trinucleótidos en el gen AR), atrofia dentorubral-pallidoluysiana (expansión de trinucleótidos en el gen DRPLA), ataxia espinocerebelosa tipo 1 (expansión de trinucleótidos en el gen SCA1), enfermedad de Machado-Joseph (expansión de trinucleótidos en el gen SCA3), distrofia miotónica (expansión de trinucleótidos en el gen DMPK) y ataxia de Friedreich (una expansión de trinuncleótidos en el gen X25). [7] Por lo tanto, el deslizamiento de la replicación conduce a una forma de expansión de trinucleótidos que resulta en cambios serios en la estructura de la proteína.
Los eventos SSM pueden dar lugar a inserciones o eliminaciones. Se cree que las inserciones se autoaceleran: a medida que las repeticiones se hacen más largas, aumenta la probabilidad de que se produzcan eventos de emparejamiento incorrectos posteriores. Las inserciones pueden expandir repeticiones simples en tándem en una o más unidades. En repeticiones largas, las expansiones pueden involucrar dos o más unidades. Por ejemplo, la inserción de una sola unidad repetida en GAGAGA expande la secuencia a GAGAGAGA, mientras que la inserción de dos unidades repetidas en [GA] 6 produciría [GA] 8 . Las regiones genómicas con una alta proporción de secuencias de ADN repetidas ( repeticiones en tándem , microsatélites ) son propensas a deslizamientos de hebras durante la replicación y reparación del ADN .
La expansión de las repeticiones de trinucleótidos es la causa de una serie de enfermedades humanas, incluido el síndrome de X frágil , la enfermedad de Huntington , varias ataxias espinocerebelosas , la distrofia miotónica y la ataxia de Friedrich . [5]
Se cree que la combinación de eventos SSM con mutación puntual explica la evolución de unidades repetidas más complejas. Las mutaciones seguidas de expansión darían como resultado la formación de nuevos tipos de unidades repetitivas cortas en tándem adyacentes . Por ejemplo, una transversión podría cambiar la repetición simple de dos bases [GA] 10 a [GA] 4 GATA[GA] 2 . Esto luego podría ampliarse a [GA] 4 [GATA] 3 [GA] 2 mediante dos eventos SSM posteriores. Secuencias de ADN repetitivas simples que contienen una variedad de repeticiones cortas en tándem adyacentes se observan comúnmente en regiones no codificantes de proteínas de genomas eucariotas .