En farmacología , los fibratos son una clase de ácidos y ésteres carboxílicos anfipáticos . Son derivados del ácido fíbrico (ácido fenoxiisobutírico). Se utilizan para una variedad de trastornos metabólicos , principalmente la hipercolesterolemia ( colesterol alto ) y, por lo tanto, son agentes hipolipidemiantes .
Los fibratos mejoran la dislipidemia aterogénica caracterizada por niveles altos de triglicéridos y/o niveles bajos de HDL-C y concentraciones elevadas de partículas pequeñas y densas de LDL, con o sin niveles altos de LDL-C. Los fibratos pueden compararse con las estatinas, que reducen el colesterol LDL (LDL-C) y sólo tienen efectos limitados sobre otros parámetros lipídicos. Los ensayos clínicos han demostrado que la combinación de estatinas y fibratos produce una reducción significativamente mayor de los niveles de LDL-C y triglicéridos y mayores aumentos del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) en comparación con la monoterapia con cualquiera de los fármacos. [1] Los fibratos se utilizan en terapia accesoria en muchas formas de hipercolesterolemia , pero la combinación de algunos fibratos (p. ej., gemfibrozilo) con estatinas está contraindicada debido a un mayor riesgo de rabdomiólisis . [2]
Los fibratos estimulan el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR), que controla la expresión de productos genéticos que median el metabolismo de los triglicéridos (TG) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Como resultado, se reduce la síntesis de ácidos grasos, TG y VLDL, mientras que se potencia la de lipoproteína lipasa, que cataboliza los TG. Además, la producción de Apo A1 y del casete de unión ATP A1 está regulada positivamente, lo que lleva a un aumento del transporte inverso de colesterol a través de HDL. En consecuencia, los fibratos reducen los TG hasta en un 50% y aumentan el HDL-C hasta en un 20%, pero los cambios en el LDL-C son variables. Se han realizado menos ensayos a gran escala con fibratos que con estatinas y los resultados son menos concluyentes, pero se han informado tasas reducidas de enfermedad cardiovascular con la terapia con fibratos en el subgrupo de pacientes con niveles bajos de HDL-C y TG elevados (p. ej., TG > 2,3 mmol/L (200 mg/dL)). Los fibratos suelen ser bien tolerados, pero comparten un perfil de efectos secundarios similar al de las estatinas. Además, pueden aumentar el riesgo de colelitiasis y prolongar la acción de los anticoagulantes. La evidencia acumulada sugiere que también pueden tener un efecto protector contra las complicaciones microvasculares de la diabetes.
Los ensayos clínicos respaldan su uso como agentes de monoterapia. Los fibratos reducen el número de ataques cardíacos no mortales, pero no mejoran la mortalidad por todas las causas y, por lo tanto, están indicados sólo en quienes no toleran las estatinas. [3] [4] [5]
Aunque menos eficaz para reducir los niveles de LDL , la capacidad de los fibratos para aumentar los niveles de HDL y reducir los triglicéridos parece reducir la resistencia a la insulina cuando la dislipidemia se asocia con otras características del síndrome metabólico ( hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 ). [6] Por lo tanto, se utilizan en muchas hiperlipidemias . Debido a una rara disminución paradójica del HDL-C observada en algunos pacientes que toman fenofibrato, según el cambio de etiqueta de la FDA de EE. UU., se recomienda controlar los niveles de HDL-C dentro de los primeros meses después del inicio de la terapia con fibratos. Si se detecta una disminución grave del nivel de HDL-C, se debe suspender el tratamiento con fibratos y controlar el nivel de HDL-C hasta que vuelva al valor inicial. [ cita necesaria ]
La mayoría de los fibratos pueden causar malestar estomacal leve y miopatía (dolor muscular con elevaciones de CPK ). Los fibratos disminuyen la síntesis de ácidos biliares mediante la regulación negativa de la expresión del colesterol 7 alfa-hidroxilasa y del esterol 27-hidroxilasa , lo que facilita la precipitación del colesterol y aumenta el riesgo de cálculos biliares .
En combinación con estatinas , los fibratos provocan un mayor riesgo de rabdomiolisis , destrucción idiosincrásica del tejido muscular , que conduce a insuficiencia renal . Las estatinas menos lipófilas son menos propensas a causar esta reacción y probablemente sea más seguro combinarlas con fibratos que las estatinas más lipófilas.
La toxicidad de los medicamentos incluye la lesión renal aguda . [7]
Aunque se utilizan clínicamente desde al menos 1962, el mecanismo de acción de los fibratos permaneció sin dilucidar hasta la década de 1990, cuando se descubrió que los fibratos activan los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) , especialmente los PPARα . [8] Los PPAR son una clase de receptores intracelulares que modulan el metabolismo de los carbohidratos y las grasas y la diferenciación del tejido adiposo .
La activación de los PPAR induce la transcripción de una serie de genes que facilitan el metabolismo de los lípidos .
Los fibratos están farmacológicamente relacionados con las tiazolidinedionas , una nueva clase de fármacos antidiabéticos que también actúan sobre los PPAR (más específicamente PPARγ ) [ cita necesaria ]
Los fibratos son un sustrato de (metabolizado por) CYP3A4 . [8]
Se ha demostrado que los fibratos prolongan la vida útil del gusano redondo C. elegans . [9]
