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Depresión y función inmunológica

La depresión mayor a menudo se asocia o correlaciona con la desregulación de la función inmunológica , [1] [2] [3] [4] [5] [6] y se cree que las dos comparten vías fisiológicas y factores de riesgo similares . [1] [7] Esta relación , que se observa principalmente a través del aumento de la inflamación , es bidireccional: la depresión a menudo da como resultado una mayor respuesta inmunológica y la enfermedad resulta en una tristeza prolongada y falta de actividad. [2] [8] Esta asociación se observa tanto a largo como a corto plazo, y la presencia de una a menudo va acompañada de la otra, y tanto la inflamación como la depresión suelen ser comórbidas con otras afecciones. [9] [10] [11] [12]

Las explicaciones de esta relación provienen tanto de enfoques médicos como evolutivos, y los desacuerdos surgen principalmente sobre si la conexión es funcional y por qué la depresión y la inflamación comparten vías fisiológicas similares. [13] [14] [15]

Depresión e inflamación

La depresión mayor se asocia a menudo con biomarcadores indicativos de respuestas inflamatorias, como la interleucina-6 , la interleucina-1 , el receptor de interleucina-2 , el factor de necrosis tumoral alfa , la proteína C reactiva y la proteína quimiotáctica monocítica-1, todos ellos elevados en personas con depresión. [2] [8] [1] [5] [3] De manera similar, los mismos biomarcadores también están fuertemente asociados con el comportamiento de enfermedad , y tanto los humanos como los animales no humanos muestran una actividad motora disminuida y un menor interés en las actividades normales en estudios experimentales y naturalistas. [2] [16] [17] A pesar de que estos síntomas se superponen con la depresión mayor, son insuficientes para dar lugar a un diagnóstico por sí solos, [1] [18] y su conexión con la inflamación se entiende mejor que su conexión con la depresión. [19]

La relación entre la inflamación y la depresión también se observa a lo largo de la vida, y la inflamación en un momento dado se asocia con un mayor riesgo de depresión más adelante en la vida. [8] Esto se ha observado en períodos relativamente cortos, ya que tanto hombres como mujeres adultos con altos niveles de marcadores inflamatorios experimentaron un mayor riesgo de depresión en los años siguientes. [8] [11] [20] También se observan efectos similares durante períodos de tiempo más largos, y varios estudios longitudinales han descubierto que los altos niveles de inflamación en las primeras etapas de la vida se asocian con un mayor riesgo de depresión en la edad adulta. [21] [22] [23] Aunque menos estudiados, también existen pruebas de que esta relación también se encuentra en la dirección opuesta, ya que las experiencias tempranas de depresión mayor se asocian con respuestas inflamatorias más fuertes a los estresores sociales más adelante en la vida. [4]

A pesar de estas asociaciones entre la inflamación y los síntomas de depresión, el grado en que esta relación es causal aún no está muy claro. Una de las razones para esto es que la mayoría de los estudios que examinan la inflamación se limitan a los marcadores periféricos de inflamación, y los exámenes directos de su conexión con los procesos en el cerebro son poco frecuentes. [8] Otra es el hecho de que tanto la depresión como la inflamación a menudo se confunden con otras afecciones, lo que permite la posibilidad de que ambas puedan ser causadas por otras variables en lugar de que una cause directamente a la otra. [8] De estas variables potenciales, la obesidad ha recibido la mayor atención debido a los hallazgos de que el IMC a menudo modera o media el vínculo entre los síntomas de depresión y la inflamación. [24] [25]

Comorbilidad

Aunque no es un factor de riesgo tan fuerte como la adversidad social, [26] la enfermedad se asocia a menudo con la depresión. En comparación con la parte sana de la población estadounidense, quienes padecen una enfermedad tienen entre 5 y 10 veces más probabilidades de sufrir depresión o síntomas similares a la depresión. [9] [27] Esta asociación parece desarrollarse a menudo rápidamente y no se limita a los individuos con la enfermedad, ya que un estudio a gran escala con gemelos descubrió que los individuos con una enfermedad o lesión grave tenían una razón de probabilidades de 3,1 de desarrollar una depresión mayor en el primer mes de su enfermedad y aquellos con un miembro importante en su red social que enfermara gravemente tenían una razón de probabilidades de 2,5 durante el mismo período de tiempo. [26] Sin embargo, la mayor asociación entre las respuestas inflamatorias y la depresión no se limita a los momentos en torno a la enfermedad, ya que tanto las infecciones como los trastornos autoinmunes aumentan el riesgo de depresión más adelante en la vida. [10] [28]

Además de su asociación con la enfermedad en general, la depresión parece estar particularmente conectada con condiciones en las que la inflamación constituye una parte sustancial de la sintomatología. [29] Por ejemplo, asma , [30] diabetes , [31] [32] [33] obesidad , [34] enfermedad cardíaca , [35] [36] y artritis reumatoide [37] [38] son ​​a menudo comórbidas con la depresión y se caracterizan por respuestas inflamatorias aparentemente excesivas. [39] Aunque muchos de estos síntomas se superponen tanto con el comportamiento de enfermedad como con la depresión, también se encuentran a menudo síntomas asociados únicamente con la depresión, siendo la ideación suicida y el aumento de la ansiedad comunes en individuos con trastornos autoinmunes . [40]

Antiinflamatorios

Aunque en las primeras etapas de investigación, hay indicios de que los antiinflamatorios pueden reducir los síntomas en personas con depresión y trastornos del estado de ánimo . [8] [41] [42] [43] Si bien los síntomas de depresión tienden a ser sensibles a las respuestas placebo , [44] los ensayos clínicos han demostrado que estos beneficios a menudo superan a los placebos cuando se usan solos o junto con antidepresivos, y los AINE y los inhibidores de citocinas han demostrado ser efectivos en múltiples ensayos. [8] [45] Además, se ha demostrado que las estatinas , los ácidos grasos poliinsaturados , los corticosteroides y los antiinflamatorios dirigidos a enfermedades específicas tienen efectos positivos sobre la depresión, pero en un número menor de estudios. [8] [42]

Sin embargo, a pesar de la evidencia inicial de la capacidad de los antiinflamatorios para disminuir los síntomas de depresión, la naturaleza diversa de los métodos utilizados en estos estudios y los riesgos de efectos secundarios han sugerido que se debe tener precaución al considerar su potencial como tratamientos para la depresión. [8] [46] El uso de AINE en particular ha sido advertido debido a las preocupaciones sobre sus posibles efectos secundarios [8] [47] y su potencial de interactuar con o limitar la efectividad de ciertos antidepresivos. [48]

Antidepresivos

De manera similar a los hallazgos de que los antiinflamatorios pueden reducir los síntomas de depresión, se ha demostrado que los antidepresivos reducen los niveles de inflamación. [8] [49] En particular, se informa a menudo en ensayos clínicos que tanto los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) tienen efectos antiinflamatorios y antioxidantes . [50] Además de esto, un número menor de estudios ha informado que aquellos que no respondieron a los antidepresivos tenían niveles más altos de marcadores inflamatorios que aquellos para quienes los tratamientos funcionaron. [50] [51]

Factores de riesgo

Además de estar frecuentemente asociadas entre sí, tanto la depresión como la inflamación son igualmente sensibles a los factores estresantes externos, algo que se ha utilizado para argumentar aún más a favor de su conexión. [39] [15] De los posibles tipos de factores estresantes, aquellos que involucran adversidad social tienden a ser los más propensos a resultar en depresión [26] [52] [53] y son predictores significativos de los niveles de inflamación tanto en estudios experimentales como observacionales. [39] [15] Esto se ve a menudo a corto plazo, con marcadores de inflamación que a menudo se encuentran elevados en respuesta a resultados sociales negativos [54] [55] [56] y durante el curso de la depresión, con individuos en duelo que a menudo experimentan una mayor inflamación que los individuos que no están en duelo. [57] [58]

También se ha descubierto que tanto el riesgo de depresión [53] [59] como los niveles de inflamación [39] [55] [12] son ​​más altos en adultos que experimentaron adversidades en la infancia. De manera similar, estos individuos también enfrentan un mayor riesgo de enfermedades autoinmunes [12] , que son ambas indicativas de mayores respuestas inflamatorias y factores de riesgo para la depresión. [60] [61] Al igual que con la relación entre la depresión y la inflamación en su conjunto, se cree que esta relación es bidireccional, ya que tanto la depresión aumenta el riesgo de enfermedad autoinmune como la enfermedad autoinmune aumenta el riesgo de depresión. [60] Sin embargo, también es probable que esta conexión se deba en parte a que la depresión y la inflamación comparten muchos factores de riesgo que pueden contribuir a ambas afecciones. [60]

El apoyo social como factor protector

De manera similar a los factores de riesgo compartidos, se ha descubierto que el apoyo social reduce el riesgo tanto de depresión como de fenotipos proinflamatorios . Esto se observa en el hecho de que niveles relativamente altos de apoyo social se asocian con un menor riesgo de depresión, así como de asma [30] [62] y enfermedades cardíacas [63] , mientras que también se asocian con una disminución de los niveles de marcadores inflamatorios en general después de interacciones sociales negativas. [39] [64]

Vías fisiológicas

Inflamamosomas

De las vías que vinculan los factores estresantes no patógenos asociados con la depresión a la inflamación, la activación del inflamasoma se ha destacado como una de las más prometedoras. [7] Si bien la depresión mayor se asocia con una mayor activación del inflamasoma en general, el complejo inflamasoma NLRP3 ha recibido la mayor atención en relación con la depresión mayor debido tanto a su papel en el desencadenamiento de la liberación de interleucina-1β e interleucina-18 como a su asociación con la depresión y los síntomas similares a la depresión tanto en humanos como en animales no humanos. [7] [65] [66]

En comparación con otros inflamasomas, el NLPR3 es sensible a una mayor cantidad y variedad de factores estresantes y se ha demostrado que produce inflamación sin la presencia de patógenos. [7] [65] Esto es posible debido a la sensibilidad del NLPR3 a una amplia gama de patrones moleculares asociados al peligro (DAMP), que pueden indicar la presencia de diversas formas de factores estresantes no infecciosos en todo el cuerpo. [7] [65] Debido a esta sensibilidad y al papel del NLPR3 en el desencadenamiento de la liberación de citocinas, se cree que el NLPR3 es un componente clave en las respuestas inflamatorias estériles, [7] algo que ha llevado a la sugerencia de que es un mecanismo probable que vincula el estrés inducido por no patógenos con el aumento de la inflamación que es común en la depresión y otras formas de angustia psicológica. [7] [65] [67]

Macrófagos

Se ha argumentado que la depresión puede ser el resultado de la actividad de los macrófagos como parte del proceso de inflamación . [68] [41] [69] [70]

Se cree que muchos de los síntomas de la depresión se originan a partir de la liberación de citocinas inflamatorias por parte de los macrófagos en los sistemas nerviosos periférico y central. [71] Las citocinas tienen el potencial de afectar la conectividad neuronal y las concentraciones de neurotransmisores, produciendo posteriormente alteraciones fisiológicas en el sistema nervioso y contribuyendo a los síntomas depresivos. [72] Una citocina inflamatoria importante, el interferón-α (IFN-α), se correlaciona con el desarrollo de síntomas depresivos a través de la sobreactivación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (eje HPA) y el aumento de los niveles del factor liberador de corticotropina (CRF). [71] [73] También se han encontrado concentraciones aumentadas de otras citocinas inflamatorias, incluidas la interleucina-1 (IL-1; causa una cascada inflamatoria y una concentración hormonal anormal), [74] la interleucina-6 (IL-6; activa el eje HPA y estimula la reacción al estrés), [75] y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α; activa el eje HPA e impacta el sistema serotoninérgico), [76] en individuos deprimidos. [71]

Relación entre los síntomas

En comparación con el vínculo entre los factores estresantes externos y la inflamación, la conexión entre la inflamación periférica y los síntomas de depresión se entiende mejor. Esto se debe a que las citocinas están directamente involucradas en las respuestas inflamatorias y también sirven como una señal que puede conducir a cambios en el comportamiento. [7] [77] [78]

A pesar de que las citocinas suelen ser demasiado grandes para atravesar la barrera hematoencefálica por sí solas, [78] su efecto sobre el sistema nervioso central (SNC) puede ocurrir cuando las citocinas entran en el SNC en áreas donde la barrera hematoencefálica es permeable, al ser transportadas a través de la barrera hematoencefálica o al unirse con el endotelio vascular cerebral, lo que indica la presencia de inflamación al cerebro. [7] [65] También hay evidencia inicial de que la depresión mayor y el estrés pueden alterar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que permite que sustancias que normalmente no podrían pasar a través de ella ingresen al cerebro, lo que aumenta las formas en que la inflamación periférica puede afectar al cerebro. [65] [79]

Una vez que las citocinas periféricas comunican inicialmente la existencia de inflamación fuera del SNC, la microglia y los astrocitos dentro del SNC se activan y liberan citocinas y quimiocinas adicionales, lo que luego resulta en la producción de neurotransmisores que pueden contribuir al comportamiento de enfermedad o depresión. [39] [80] Aunque existe la posibilidad de resultados desadaptativos debido a la desregulación, se cree en gran medida que esta conexión es adaptativa debido a los beneficios de coordinar el SNC con procesos inmunes más amplios [80] [81] y debido al papel que tiene la función inmune en el cerebro para facilitar el aprendizaje y la memoria. [82]

Conexión incompleta

A pesar de estar asociadas de muchas maneras, la conexión entre la depresión y la inflamación no es completa. [1] Esto se ve en que la actividad inmune no parece ser suficiente por sí sola para causar depresión. [39] La evidencia de esto proviene principalmente de tratamientos que involucran el proinflamatorio IFN-α, que se usa comúnmente en el tratamiento de infecciones virales pero solo produce depresión mayor en aproximadamente un tercio de los pacientes. [39] [83] [84] [85] De las razones por las que esto podría ser así, una sugerencia es que los síntomas relacionados con el bajo estado de ánimo y la ansiedad se producen menos en los pacientes en relación con el aumento de los síntomas relacionados con la reducción de la actividad y la supresión del apetito, que tienden a ocurrir casi siempre. [9] Se ha visto que esto indica que la depresión en su conjunto no puede verse como una conducta de enfermedad. [1] Sin embargo, otros han sugerido la necesidad de enfoques que incluyan los síntomas de enfermedad como un subtipo de depresión, con ciertos tipos estando más conectados con la inflamación. [35]

Además de la evidencia que sugiere que la inflamación no es suficiente para el desarrollo de la depresión mayor, la evidencia de una falta de superposición completa también proviene de hallazgos de que la depresión a menudo ocurre sin desafíos inmunológicos existentes, y la adversidad social parece causar depresión sin el requisito de inflamación subyacente. [1] [28] De manera similar, también se ha visto que la existencia de variación en el grado en que los individuos deprimidos experimentan inflamación sugiere que es posible que algunos casos de depresión puedan ocurrir sin inflamación. [39] Sin embargo, es posible que todos los casos de depresión involucren un aumento de la inflamación, algo que es consistente con la idea de que la depresión puede haber evolucionado a través de la cooptación de la conducta de enfermedad. [14]

En animales

Aunque la depresión mayor se estudia principalmente en humanos, hay evidencia de que los síntomas similares a la depresión más allá del comportamiento de enfermedad también se ven en animales no humanos y que estos síntomas a menudo están acompañados por un aumento de la inflamación. [13] [14] [86]  Observados principalmente en estudios experimentales, estos síntomas a menudo toman la forma de estados que parecen similares a la impotencia, la ansiedad , la anhedonia y el cambio de peso observados en la depresión humana. [13] [87] [88] [89] Sin embargo, se desconoce el grado en el que estos síntomas son comparables a los síntomas humanos, y aún no se ha encontrado el conjunto completo de síntomas cognitivos asociados con la depresión en ningún estudio de animales no humanos. [86]

En comparación con la incertidumbre sobre cómo se experimentan cognitivamente los comportamientos observados en animales no humanos, hay mucha más evidencia que respalda la conexión entre la inflamación y el comportamiento de enfermedad en animales no humanos. [88] Al igual que con los humanos, esto se ve principalmente experimentalmente, con inyecciones de citocinas proinflamatorias que a menudo resultan en un comportamiento de enfermedad y ocasionalmente otros síntomas similares a la depresión. [90] Asimismo, la capacidad de los antiinflamatorios para reducir estos síntomas también se ve en estudios experimentales como se ve en humanos. [13] [91] [92]

Explicaciones médicas

De la respuesta inmune

Una explicación de la conexión entre la inflamación y los síntomas de depresión es que la depresión es un trastorno que se origina de las respuestas inmunes en todo el cuerpo. [13]   Debido en gran parte a que los sistemas que las provocan involucran las mismas citocinas proinflamatorias, la sugerencia es que las respuestas inmunes fuertes o prolongadas permiten que las personas con susceptibilidad a la depresión la experimenten al margen de las experiencias con otros factores de riesgo. [1] [13] De las formas en que esto podría suceder, una es que las personas cuyas respuestas inmunes se han modificado para ser proinflamatorias sin una compensación antiinflamatoria suficiente tienen un riesgo elevado de experimentar una inflamación lo suficientemente intensa como para causar depresión. [13] Otra sugerencia es que la variación en la producción de neurotransmisores o receptores también puede desempeñar un papel en el riesgo de experimentar una depresión basada en la inflamación si ciertas combinaciones dan como resultado un mayor riesgo de inflamación, lo que de manera similar los pone en riesgo de cambios desadaptativos en la química cerebral. [13]

Sin embargo, los hallazgos de que la depresión y las respuestas proinflamatorias no requieren la presencia de la otra para que se desarrolle una han llevado a otros a argumentar que las dos condiciones son a menudo distintas, [39] algo que se ha sugerido que reduce el atractivo de la explicación para los psiquiatras. [13]

Explicaciones evolutivas

Hipótesis de defensa del huésped frente a patógenos

Una explicación que ve la conexión entre la depresión y la inflamación como resultado de adaptaciones es la Hipótesis de Defensa del Huésped Patógeno (PATHOS-D), que propone que la depresión está directamente relacionada con las respuestas inmunes. [15] Desde esta perspectiva, se cree que los síntomas similares a la depresión reducen el consumo de energía y reasignan recursos para que uno pueda montar una defensa inmune más fuerte, reduciendo así el riesgo de muerte del organismo. [15] Además de esto, también se sugiere que tanto la reducción de la actividad como el aislamiento social que a menudo acompañan a la depresión brindan beneficios al disminuir el riesgo de encontrarse con nuevos patógenos o exponer a familiares o socios cooperativos a la propia enfermedad, aunque es probable que sean de importancia secundaria. [2] [15]

Además de servir como explicación de la conexión entre la depresión y la inflamación, PATHOS-D también fue diseñado para dar cuenta de la conexión entre los factores de estrés social y la depresión. [15] Al considerar la adversidad social como una señal recurrente de probable riesgo de lesión e infección a lo largo de la historia evolutiva humana, los factores de estrés social se incorporan a la hipótesis con la expectativa de que su presencia pueda usarse para informar la necesidad de regular al alza la función inmunológica antes de que ocurra la lesión o el riesgo de infección reales. Como el riesgo de muerte en estas situaciones era alto ancestralmente, se espera que las falsas alarmas en las que la adversidad social da como resultado que uno experimente los costos de la depresión sin ninguna amenaza de patógeno sean comunes debido a los mayores costos de no responder a una amenaza real. Por lo tanto, se espera que los beneficios de la depresión en términos de mortalidad reducida superen los costos de la depresión a lo largo de nuestra historia evolutiva, tanto en términos de falsas alarmas como de los costos de la depresión en general. [ cita requerida ]

Aunque sirve como explicación de la asociación entre la depresión y el aumento de los niveles de inflamación, la hipótesis de la defensa del huésped no puede explicar actualmente muchos de los síntomas más allá de la reducción de la actividad o el aislamiento social. [2] Por ejemplo, tanto la conexión de la depresión con la tendencia suicida como el hecho de que los síntomas de la depresión a menudo persisten fuera de la enfermedad o después de que se ha tratado un patógeno sugieren que la depresión tiene más que su papel como defensa inmunitaria coordinada. [2] Sin embargo, la hipótesis de la defensa del huésped no es mutuamente excluyente con otras explicaciones para estos fenómenos, [2] y es posible que los síntomas de la enfermedad puedan ser cooptados para otros fines, [14] [16] [44] como señalar debilidad y necesidad de ayuda. [44]

Teoría de la transducción de señales sociales

La teoría de la transducción de señales sociales de la depresión, estrechamente relacionada con la hipótesis de defensa del huésped, también incorpora directamente los factores estresantes sociales en su explicación de la conexión entre la depresión y la regulación positiva de las respuestas inmunitarias. [39] Sin embargo, en comparación con PATHOS-D, enfatiza en mayor medida el papel de la depresión como la forma en que el cuerpo se prepara para la amenaza de una futura infección. También difiere en que, mientras que PATHOS-D todavía permite que muchos casos de depresión sean adaptativos en las sociedades occidentales industrializadas, la teoría de la transducción de señales sociales espera que la mayoría de los casos sean desadaptativos. [39] Esto se debe a la expectativa de que muchas de las señales que indican riesgo de lesión son menos relevantes ahora debido tanto a su menor conexión con la violencia como al hecho de que la medicina moderna ha reducido en gran medida el riesgo de muerte o daño a largo plazo por infección.

Sin embargo, al igual que PATHOS-D, se ha sugerido que la teoría de transducción de señales sociales de la depresión es compatible con otras explicaciones, y que existe la posibilidad de que tanto los síntomas cognitivos como los inflamatorios de la depresión sean funcionales en tiempos de adversidad social. [93]

Hipótesis de la desregulación inmunitaria

Otra explicación de la conexión entre la depresión y la inflamación que enfatiza el papel del desajuste ambiental es la Hipótesis de Desregulación Inmunitaria. [4] La hipótesis de Desregulación Inmunitaria se basa en la hipótesis de los viejos amigos , que sugiere que los entornos sanitarios occidentales no proporcionan suficiente exposición a microorganismos para entrenar al sistema inmunológico a tolerar microorganismos seguros o difíciles de erradicar, lo que resulta en una mayor prevalencia de los fenotipos proinflamatorios que tipifican las enfermedades autoinmunes. [2] [4] Como la depresión también está asociada con respuestas proinflamatorias, la sugerencia es que las causas de la depresión son poco diferentes de las causas de las enfermedades autoinmunes con las que es en gran medida comórbida, con entornos sanitarios que aumentan el riesgo de inflamación excesiva en respuesta a estresores psicosociales tal como se piensa que ocurre con microorganismos por lo demás inofensivos. [4]

Sin embargo, también se observa evidencia de una mayor inflamación entre individuos deprimidos entre los Tsimané , lo que se ha presentado como un desafío a la expectativa de la Hipótesis de Desregulación Inmunológica de que esta asociación está restringida a los entornos occidentales. [2]

Conducta de enfermedad cooptada

Una explicación adicional para la superposición de síntomas compartidos por la depresión y la conducta de enfermedad es que la neurobiología asociada con la conducta de enfermedad fue cooptada para dar como resultado síntomas melancólicos fuera de la enfermedad por otras adaptaciones. [14] Basándose principalmente en el grado de superposición de síntomas que comparten la depresión mayor, la conducta de enfermedad y la depresión por inanición, el argumento es que la conducta de enfermedad probablemente evolucionó primero debido a su prevalencia en todas las especies animales y el papel que desempeña la infección como una amenaza importante para la aptitud física. [14] Sin embargo, una vez que existió la capacidad de regular a la baja la conducta para desviar recursos para la función inmunológica, los mecanismos subyacentes pudieron ser utilizados por otros sistemas. Se cree que esto permite adaptaciones adicionales que agregan síntomas cognitivos exclusivos de la depresión melancólica a los que surgen de la conducta de enfermedad normal. [14]

Aunque es probable que sea coherente con cualquier explicación de la evolución de la depresión mayor como resultado de adaptaciones psicológicas, Andrews y Durisko presentan la hipótesis de la cooptación como principalmente coherente con la hipótesis de la rumia analítica. [14] [94] Desde esta perspectiva, se cree que la depresión mayor a menudo da como resultado una mejor resolución de problemas debido a la redistribución de energía de la actividad física para aumentar la rumia. Como se piensa que esto es energéticamente costoso, por lo tanto funciona de manera muy similar a la conducta de enfermedad, ya que ambos son adaptativos para redistribuir los flujos de energía, y difieren principalmente en si el aumento de energía se destina a la cognición o a la defensa inmunológica. [ cita requerida ]

Véase también

Referencias

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