Los segundos mensajeros son moléculas de señalización intracelular liberadas por la célula en respuesta a la exposición a moléculas de señalización extracelular: los primeros mensajeros . (Las señales intercelulares, una forma no local de señalización celular , que abarca tanto a los primeros mensajeros como a los segundos mensajeros, se clasifican como autocrinas , yuxtacrinas , paracrinas y endocrinas según el rango de la señal). Los segundos mensajeros desencadenan cambios fisiológicos a nivel celular como como proliferación , diferenciación , migración, supervivencia, apoptosis y despolarización .
Son uno de los desencadenantes de las cascadas de transducción de señales intracelulares . [1]
Ejemplos de moléculas de segundo mensajero incluyen AMP cíclico , GMP cíclico , trifosfato de inositol , diacilglicerol y calcio . [2] Los primeros mensajeros son factores extracelulares, a menudo hormonas o neurotransmisores , como la epinefrina , la hormona del crecimiento y la serotonina . Debido a que las hormonas peptídicas y los neurotransmisores suelen ser moléculas bioquímicamente hidrófilas , es posible que estos primeros mensajeros no crucen físicamente la bicapa de fosfolípidos para iniciar cambios dentro de la célula directamente, a diferencia de las hormonas esteroides , que normalmente sí lo hacen. Esta limitación funcional requiere que la célula tenga mecanismos de transducción de señales para transducir el primer mensajero en segundos mensajeros, de modo que la señal extracelular pueda propagarse intracelularmente. Una característica importante del sistema de señalización del segundo mensajero es que los segundos mensajeros pueden acoplarse aguas abajo a cascadas de quinasas multicíclicas para amplificar en gran medida la fuerza de la señal del primer mensajero original. [3] [4] Por ejemplo, las señales de RasGTP se vinculan con la cascada de proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK) para amplificar la activación alostérica de factores de transcripción proliferativos como Myc y CREB .
Earl Wilbur Sutherland Jr. , descubrió los segundos mensajeros, por lo que ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1971 . Sutherland vio que la epinefrina estimularía al hígado para convertir el glucógeno en glucosa (azúcar) en las células del hígado, pero la epinefrina por sí sola no convertiría el glucógeno en glucosa. Descubrió que la epinefrina tenía que activar un segundo mensajero, el AMP cíclico , para que el hígado convirtiera el glucógeno en glucosa. [5] Los mecanismos fueron elaborados en detalle por Martin Rodbell y Alfred G. Gilman , quien ganó el Premio Nobel en 1994. [6] [7]
Los sistemas de mensajeros secundarios pueden sintetizarse y activarse mediante enzimas, por ejemplo, las ciclasas que sintetizan nucleótidos cíclicos , o mediante la apertura de canales iónicos para permitir la entrada de iones metálicos, por ejemplo, la señalización de Ca 2+ . Estas pequeñas moléculas se unen y activan proteínas quinasas, canales iónicos y otras proteínas, continuando así la cascada de señalización.
Hay tres tipos básicos de moléculas mensajeras secundarias:
Estos mensajeros intracelulares tienen algunas propiedades en común:
Existen varios sistemas de mensajeros secundarios diferentes ( sistema AMPc , sistema de fosfoinositol y sistema de ácido araquidónico ), pero todos son bastante similares en su mecanismo general, aunque las sustancias involucradas y los efectos generales pueden variar.
En la mayoría de los casos, un ligando se une a un receptor de la superficie celular . La unión de un ligando al receptor provoca un cambio de conformación en el receptor. Este cambio de conformación puede afectar la actividad del receptor y dar como resultado la producción de segundos mensajeros activos.
En el caso de los receptores acoplados a proteína G , el cambio de conformación expone un sitio de unión para una proteína G. La proteína G (llamada así por las moléculas GDP y GTP que se unen a ella) está unida a la membrana interna de la célula y consta de tres subunidades: alfa, beta y gamma. La proteína G se conoce como " transductor ".
Cuando la proteína G se une al receptor, puede intercambiar una molécula de GDP (difosfato de guanosina) en su subunidad alfa por una molécula de GTP (trifosfato de guanosina). Una vez que se produce este intercambio, la subunidad alfa del transductor de proteína G se libera de las subunidades beta y gamma, quedando todas las partes unidas a la membrana. La subunidad alfa, ahora libre para moverse a lo largo de la membrana interna, eventualmente contacta con otro receptor de la superficie celular: el "efector primario".
El efector primario luego tiene una acción que crea una señal que puede difundirse dentro de la célula. Esta señal se llama "segundo (o secundario) mensajero". El mensajero secundario puede entonces activar un "efector secundario" cuyos efectos dependen del sistema de mensajero secundario particular.
Los iones de calcio son un tipo de segundos mensajeros y son responsables de muchas funciones fisiológicas importantes, incluida la contracción muscular , la fertilización y la liberación de neurotransmisores. Los iones normalmente se unen o almacenan en componentes intracelulares (como el retículo endoplásmico (RE) ) y pueden liberarse durante la transducción de señales. La enzima fosfolipasa C produce diacilglicerol y trifosfato de inositol , lo que aumenta la permeabilidad de los iones calcio hacia la membrana. La proteína G activa abre los canales de calcio para permitir que los iones de calcio ingresen a la membrana plasmática. El otro producto de la fosfolipasa C, el diacilglicerol, activa la proteína quinasa C , que ayuda a la activación del AMPc (otro segundo mensajero).
IP 3 , DAG y Ca 2+ son segundos mensajeros en la vía del fosfoinositol. La vía comienza con la unión de mensajeros primarios extracelulares, como epinefrina, acetilcolina y hormonas AGT, GnRH, GHRH, oxitocina y TRH, a sus respectivos receptores. La epinefrina se une al receptor acoplado a proteína GTPasa α1 (GPCR) y la acetilcolina se une a los GPCR M1 y M2. [8]
La unión de un mensajero primario a estos receptores da como resultado un cambio conformacional del receptor. La subunidad α, con la ayuda de factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEFS), libera GDP y se une a GTP, lo que resulta en la disociación de la subunidad y su posterior activación. [9] La subunidad α activada activa la fosfolipasa C, que hidroliza el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP 2 ) unido a la membrana, lo que resulta en la formación de mensajeros secundarios diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3 ). ). [10] IP 3 se une a las bombas de calcio en el RE, transportando Ca 2+ , otro segundo mensajero, al citoplasma. [11] [12] Ca 2+ finalmente se une a muchas proteínas, activando una cascada de vías enzimáticas.