El virus del sarcoma de Rous ( RSV ) ( / r aʊ s / ) es un retrovirus y es el primer oncovirus que se ha descrito. Provoca sarcoma en pollos.
Como ocurre con todos los retrovirus, transcribe inversamente su genoma de ARN en ADNc antes de la integración en el ADN del huésped.
El RSV fue descubierto en 1911 por Peyton Rous , que trabajaba en la Universidad Rockefeller en la ciudad de Nueva York, inyectando extracto libre de células de tumor de pollo en pollos sanos de Plymouth Rock. Se descubrió que el extracto induce la oncogénesis . Se descubrió que el tumor estaba compuesto de tejido conectivo (un sarcoma ). [1] [2] Así, el RSV pasó a ser conocido como el primer retrovirus oncogénico que podría utilizarse para estudiar molecularmente el desarrollo del cáncer. [3]
En 1958, Harry Rubin y Howard Temin desarrollaron un ensayo en el que los fibroblastos de embriones de pollo podían alterarse morfológicamente mediante una infección por VRS. Dos años más tarde, Temin concluyó que la morfología transformada de las células estaba controlada por una propiedad genética del RSV. En aquel momento era desconocido, pero posteriormente se identificó el gen src como responsable de la transformación morfológica en células sanas. Durante la década de 1960, surgieron dos hallazgos: los virus aislados con capacidad de replicación competente estaban relacionados con el RSV, pero no se transformaban, y una cepa aislada de RSV con replicación defectuosa era competente para la transformación. Estos dos hallazgos dieron lugar a la idea de que la replicación viral y la transformación maligna son procesos separados en el VRS. [4]
Rous recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por la importancia de su descubrimiento en 1966. [5] Posteriormente, se descubrieron otros virus humanos oncogénicos, como el virus de Epstein-Barr . Además, los oncogenes se encontraron inicialmente en los retrovirus y luego en las células. [3]
RSV es un virus envuelto de clase VI con un genoma de ARN de sentido positivo que tiene un intermediario de ADN.
Las cepas de RSV que se replican libremente, como Praga-C, tienen cuatro genes: [6]
Sin embargo, no todas las cepas de RSV tienen los cuatro genes que le permiten replicarse por sí solo y provocar transformación. No está del todo claro si la cepa original de Rous fue capaz de replicarse por sí sola o si algunos descendientes adquirieron esta capacidad más tarde. [7] Muy pocos retrovirus agudamente oncogénicos o transformadores son capaces de replicarse sin un virus auxiliar, lo que hace que las cepas no defectuosas de RSV sean bastante únicas. [8]
El genoma del RSV tiene repeticiones terminales que permiten su integración en el genoma del huésped y también la sobreexpresión de los genes del RSV.
El gen src es oncogénico ya que desencadena un crecimiento descontrolado en células huésped anormales. Fue el primer oncogén retroviral descubierto. [9] Es un gen adquirido, que se encuentra presente en todo el reino animal con altos niveles de conservación entre especies.
El gen src del pollo fue absorbido por el RSV y incorporado a su genoma . [10]
Se cree que el gen v-Src confiere al virus la ventaja de poder estimular la mitosis incontrolada de las células huésped, proporcionando abundantes células para una nueva infección . [11] El gen src no es esencial para la reproducción del RSV, pero aumenta considerablemente la virulencia cuando está presente. [9]
Src es una tirosina quinasa implicada en la regulación del crecimiento y la diferenciación celular. Tiene un dominio SH2 y SH3, que son los responsables de su activación y desactivación. [4]
El genoma de ARN del RSV contiene una UTR 3' extremadamente larga que oscila entre 5 y 7 kb de longitud, lo que normalmente lo dirigiría hacia una desintegración mediada sin sentido (NMD) dentro de la célula huésped eucariota . Se ha identificado un elemento de estructura secundaria conservado dentro de la 3'UTR y se conoce como elemento de estabilidad del virus del sarcoma de Rous (RSE). [12] Se ha demostrado que este elemento previene la degradación del ARN viral no empalmado . [12]
El elemento RSE se identificó por primera vez en el genoma del virus del sarcoma de Rous, pero parece estar ampliamente conservado en toda la familia de los retrovirus aviares. El elemento RSE tiene aproximadamente 300 pb de longitud y está ubicado aguas abajo del codón de terminación traduccional natural gag . La estructura secundaria del elemento RSE se ha determinado mediante digestión con ARNasa y análisis químico SHAPE . [13]
Otros elementos que se han identificado en el RSV incluyen un sitio de unión al cebador . [14]
Las proteínas Gag son necesarias para el ensamblaje del virión y la infección por virus maduros de la célula huésped. La proteína gag (Pr76) para el VRS contiene 701 aminoácidos . Es escindido por la proteasa codificada por el virus, liberando productos que se encuentran en el virión infeccioso. Estos productos escindidos incluyen la matriz (MA), la cápside (CA) y la nucleocápside (NC), que pueden ingresar a otras vías para infectar nuevas células. [15] [16]
RSV tiene una envoltura que tiene una glicoproteína : env. Env se compone de gp85 y gp37, que son glicoproteínas que se ensamblan en oligómeros. La función de env es unir el RSV al receptor de la célula huésped e inducir la fusión con la célula diana de manera independiente del pH. La envoltura se adquiere durante la exocitosis . El virus brota o empuja la membrana plasmática, lo que le permite salir de la célula con una nueva membrana externa de la célula huésped. [15] [17]
Hay dos formas en que los virus pueden ingresar a la célula huésped: endocitosis o fusión del receptor celular. La fusión ocurre cuando el virus se fusiona con la membrana celular objetivo y libera su genoma en la célula. El RSV ingresa a la célula huésped a través de la fusión de la membrana de la célula huésped. [18]
Para que se produzca la transcripción del genoma del RSV, se requiere un cebador. El ARN 4S es el cebador del RSV y el ARN 70S sirve como plantilla para la síntesis de ADN. La transcriptasa inversa, una ADN polimerasa dependiente de ARN , transcribe el ARN viral en el complemento de ADN de longitud completa. [19]
Las cepas competentes en replicación del virus del sarcoma de Rous (RSV) son excepcionales porque contienen un conjunto completo de genes replicativos además de las secuencias de oncogén transducidas. En este sentido se diferencian notablemente de todos los demás retrovirus de transformación aguda, en los que una gran parte de los genes replicativos se pierden durante la transducción de protooncogenes celulares. Sin embargo, dado que tanto la cepa Bryan de RSV (Lerner & Hanafusa, 1984) como RSV29 (Dutta et al., 1985), el aislado más cercano al virus del tumor de Rous original, carecen del gen env, es probable que el virus ancestral fuera También la replicación es defectuosa.– Véase Vogt PK (2019) para analizar si PR2257 constituye una adopción de novo .