Los miembros de la amplia familia de receptores de interleucina-1 (IL-1R) se caracterizan por tener dominios extracelulares similares a inmunoglobulinas y un dominio intracelular Toll/Interleukin-1R (TIR). Es un grupo de proteínas estructuralmente homólogas, conservadas en todas las especies, ya que se identificaron desde plantas hasta mamíferos. Las proteínas de esta familia desempeñan un papel importante en la defensa del huésped, las lesiones y el estrés. [1] Hay cuatro grupos principales de proteínas que contienen dominios TIR en animales: receptores tipo Toll , receptor de interleucina-1 (IL-1R), proteínas adaptadoras citosólicas (como la proteína adaptadora MyD88 ) y Toll de insectos y nematodos. Cada uno de estos grupos está involucrado principalmente en la defensa del huésped; los receptores Toll también están involucrados en la embriogénesis. [2]
El dominio TIR tiene una longitud de unos 200 aminoácidos y consta de 3 cajas conservadas, entre las cuales hay regiones de longitud variable. Si debido a alguna mutación las tres cajas están dañadas, no hay expresión superficial de la proteína. Si solo están mutadas las cajas uno y dos, hay pérdida de actividad de señalización. [2] También hay regiones altamente conservadas entre las tres cajas. Cuando el receptor se activa, el dominio TIR recluta proteínas adaptadoras de señalización citoplasmáticas corriente abajo (como la proteína adaptadora Myd88). [3]
Además de su función tradicional como proteína de andamiaje, el dominio TIR también puede poseer actividad enzimática intrínseca para escindir el metabolito NAD + , como se descubrió por primera vez en la proteína SARM1. [4] La capacidad de los dominios TIR para consumir NAD + es una función primordial de este dominio proteico, ya que muchas proteínas que contienen dominios TIR de bacterias y arqueas pueden degradar NAD + en los productos nicotinamida y ADP-ribosa (ADPR) (o ADPR cíclico ). [5]
El dominio similar a Ig es la parte del receptor que se encuentra extracelularmente. Existen homologías mínimas en las secuencias de aminoácidos de los dominios similares a Ig entre las proteínas de la familia IL-1R, pero todas ellas muestran un pliegue Ig característico y dos láminas β unidas entre sí por enlaces disulfuro que se forman entre los residuos de cisteína . Existen diferencias en el número de dominios similares a Ig entre los miembros de la familia IL-1R. [2]
Después de la unión del ligando, el primer paso de la señalización de la familia IL-1R es la oligomerización de los dominios TIR presentes en los receptores ( IL-1R , TLR ), correceptores (proteína accesoria IL-1R, CD14 ) y moléculas adaptadoras ( MyD88 ). El dominio TIR presente en el receptor crea un heterodímero con el dominio TIR en la proteína accesoria. Este complejo receptor de alta afinidad recluta moléculas de señalización descendentes. La señal es transducida por quinasas citoplasmáticas (como IRAKs ) y por otros adaptadores, como el factor de necrosis tumoral 6 ( TRAF 6 ). El paso final de la señalización es la fosforilación de la molécula inhibidora IkB por el complejo de quinasa IkB que conduce a la liberación del factor de transcripción NF-κB . NF-κB se transloca al núcleo y al unirse a intermediarios de ADN respuesta inmune inflamatoria , alérgica y no alérgica. [6]
El término interleucina-1 incluye IL-1α , IL-1β y antagonista del receptor de interleucina 1 (IL-1Ra). Los IL-1R están involucrados en la defensa inmune del huésped y la hematopoyesis . La señalización de IL-1R activa la respuesta inmune mediante la activación de la transcripción de genes diana de IL-1 como IL-6 , IL-8 , MCP-1 , COX-2 , IκBα , IL-1α, IL-1β, MKP-1. Los componentes de la vía de señalización de IL-1R que están involucrados en la respuesta celular a IL-1 también median respuestas a otras citocinas ( IL-18 e IL-33 ), receptores tipo Toll (TLR) y muchas formas de estrés citotóxico. IL-1R funciona como un puente entre la inmunidad adaptativa e innata.
El IL-1R tipo I (IL-1RI), también conocido como CD121a , es un receptor para IL-1α , IL-1β e IL-1RA . La señalización de IL-1RI está involucrada en la proliferación de timocitos , el desarrollo de células B , la producción de IL-2 e IL-6, las respuestas al estrés, las respuestas inflamatorias, la regulación del sueño y el apetito. [2] La señalización de IL-1RI también juega un papel importante en el desarrollo de Th17 . [7] [8] Los estudios de enfermedades autoinmunes humanas como la esclerosis múltiple , la artritis reumatoide , la psoriasis o las enfermedades inflamatorias intestinales autoinmunes muestran que el defecto en la señalización de IL-1R1 es responsable de las enfermedades autoinmunes mediadas por Th17. [9] La señalización de IL-1R está regulada por reguladores negativos como el IL-R1 inhibidor tipo II (IL-1RII), IL-1RI soluble y sIL-RII e IL-1Ra. [10] También se puede regular a nivel de moléculas de señalización descendentes inhibiendo el reclutamiento de IRAK o suprimiendo la secreción de MyD88 . IL-1R coopera con la proteína accesoria del receptor y ambos se expresan en células T , fibroblastos y células endoteliales. [10]
La IL-1RII se expresa predominantemente en células linfoides y mieloides, incluidos monocitos , neutrófilos , células de la médula ósea , macrófagos y células B , [11] también en células T y células epiteliales . Hay tres dominios similares a Ig ubicados extracelularmente y altamente homológicos con IL-1RI. Intracelularmente hay dominios de 24 aminoácidos de longitud que carecen del dominio TIR, por lo que no pueden señalizar. [12] IL-1RII es un receptor de superficie capaz de unirse a IL-1α, IL-1β e IL-1RI. También forma una forma soluble sIL-1RII. Es un receptor señuelo: inhibe la actividad de sus ligandos. La expresión de IL-1RII está regulada por dos 5'UTR distales diferentes y sus regiones promotoras asociadas. [13]
IL-1RAcP es una segunda subunidad del receptor de IL-1RI. Al formar un heterodímero del receptor con IL-1RI se facilita la señalización debido a la oligomerización de los dominios TIR de estas proteínas. [14] IL-1RAcP no se une a IL-1 pero sí a IL-1RI a través de sus dominios similares a Ig 1 y 2 y es necesaria para la señalización de IL-1R1. En respuesta al estrés o a la inducción de la fase aguda , se produce una forma soluble de esta proteína mediante splicing alternativo . [15]
La proteína 2 relacionada con el receptor de IL 1 (IL-1R-rp2) consta de tres dominios extracelulares similares a Ig, un dominio transmembrana y un dominio TIR citoplasmático. Se detectó en células vasculares de pulmón , epitelio y cerebro, y en monocitos , queratinocitos , fibroblastos y células endoteliales . Activa el NF-κB al unirse a IL-1ϵ. [16]