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Receptor metabotrópico de glutamato 1

El receptor de glutamato, metabotrópico 1 , también conocido como GRM1 , es un gen humano que codifica la proteína del receptor de glutamato metabotrópico 1 ( mGluR1 ). [5] [6] [7]

Función

El L - glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio del sistema nervioso central y activa los receptores de glutamato ionotrópicos y metabotrópicos . La neurotransmisión glutamatérgica está implicada en la mayoría de los aspectos de la función cerebral normal y puede verse alterada en muchas afecciones neuropatológicas. Los receptores de glutamato metabotrópicos son una familia de receptores acoplados a proteína G , que se han dividido en 3 grupos sobre la base de la homología de secuencia, los mecanismos putativos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas. Se ha demostrado que el grupo I, que incluye GRM1 junto con GRM5 , activa la fosfolipasa C. El grupo II incluye GRM2 y GRM3 , mientras que el grupo III incluye GRM4 , GRM6 , GRM7 y GRM8 . Los receptores del grupo II y III están vinculados a la inhibición de la cascada de AMP cíclico , pero difieren en sus selectividades agonistas. Se han descrito variantes de empalme alternativas del gen GRM1 , pero no se ha determinado su naturaleza de longitud completa. [5]

Se ha sugerido una posible conexión entre los mGluR y los neuromoduladores, ya que los antagonistas de mGluR1 bloquean la activación del receptor adrenérgico en las neuronas. [8]

Estudios con ratones knockout

En 1994 se informó de la existencia de ratones que carecían del receptor 1 de glutamato funcional. Mediante la recombinación homóloga dirigida a genes, esos ratones se volvieron deficientes en la proteína del receptor 1 de mGlu. Los ratones no mostraron ningún cambio anatómico básico en el cerebro, pero tenían una depresión cerebelosa a largo plazo deteriorada y una potenciación a largo plazo del hipocampo . Además, tenían funciones motoras deterioradas, caracterizadas por un equilibrio deteriorado. En la prueba del laberinto acuático de Morris , un ensayo para las habilidades de aprendizaje, esos ratones necesitaron significativamente más tiempo para completar con éxito la tarea. [9]

Importancia clínica

Las mutaciones en el gen GRM1 pueden contribuir a la susceptibilidad al melanoma . [10] Los anticuerpos contra los receptores mGluR1 causan ataxia cerebelosa y deterioran la depresión a largo plazo (LTDpatías) en el cerebelo. [11]

Ligandos

Además del sitio ortostérico (el sitio donde se une el ligando endógeno glutamato), existen al menos dos sitios de unión alostéricos distintos en el mGluR1. [12] En los últimos años se ha desarrollado una cantidad respetable de ligandos alostéricos potentes y específicos (predominantemente antagonistas/inhibidores), aunque todavía no se han descubierto ligandos selectivos del subtipo ortostérico (2008). [13]

Estructuras químicas de los ligandos selectivos de mGluR1.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000152822 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000019828 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: receptor de glutamato GRM1, metabotrópico 1".
  6. ^ Stephan D, Bon C, Holzwarth JA, Galvan M, Pruss RM (1996). "Receptor metabotrópico de glutamato humano 1: distribución de ARNm, localización cromosómica y expresión funcional de dos variantes de empalme". Neurofarmacología . 35 (12): 1649–1660. doi :10.1016/S0028-3908(96)00108-6. PMID  9076744. S2CID  37222391.
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  8. ^ Smith RS, Weitz CJ, Araneda RC (agosto de 2009). "Acciones excitatorias de la activación del receptor de noradrenalina y glutamato metabotrópico en las células granulares del bulbo olfatorio accesorio". Journal of Neurophysiology . 102 (2): 1103–1114. doi :10.1152/jn.91093.2008. PMC 2724365 . PMID  19474170. 
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  18. ^ Kohara A, Toya T, Tamura S, Watabiki T, Nagakura Y, Shitaka Y, et al. (octubre de 2005). "Propiedades de unión de radioligandos y caracterización farmacológica de 6-amino-N-ciclohexil-N,3-dimetiltiazolo[3,2-a]benzimidazol-2-carboxamida (YM-298198), un antagonista de alta afinidad, selectivo y no competitivo del receptor metabotrópico de glutamato tipo 1". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 315 (1): 163–169. doi :10.1124/jpet.105.087171. PMID  15976016. S2CID  15291494.
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Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .


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