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Péptido relacionado con el gen de la calcitonina

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP ) es un miembro de la familia de péptidos de la calcitonina que consiste en calcitonina , amilina , adrenomedulina , adrenomedulina 2 ( intermedina ) y péptido estimulante del receptor de calcitonina. La calcitonina es producida principalmente por las células C tiroideas , mientras que el CGRP se secreta y almacena en el sistema nervioso. [1] Este péptido, en humanos, existe en dos formas: CGRP alfa (α-CGRP o CGRP I) y CGRP beta (β-CGRP o CGRP II). [2] El α-CGRP es un neuropéptido de 37 aminoácidos y se forma por empalme alternativo [3] del gen calcitonina/CGRP ubicado en el cromosoma 11. El β-CGRP está menos estudiado. En los seres humanos, el β-CGRP se diferencia del α-CGRP en tres aminoácidos y está codificado en un gen separado y cercano. [4] La familia CGRP incluye calcitonina (CT), adrenomedulina (AM) y amilina (AMY). [5]

Función

El CGRP se produce tanto en neuronas periféricas como centrales . [6] Es un potente vasodilatador peptídico y puede funcionar en la transmisión de la nocicepción . [7] [8] En la médula espinal , la función y la expresión del CGRP pueden diferir dependiendo de la ubicación de la síntesis. El CGRP se deriva principalmente de los cuerpos celulares de las neuronas motoras cuando se sintetiza en el asta ventral de la médula espinal y puede contribuir a la regeneración del tejido nervioso después de una lesión. Por el contrario, el CGRP se deriva del ganglio de la raíz dorsal cuando se sintetiza en el asta dorsal de la médula espinal y puede estar vinculado a la transmisión del dolor. [9] En el sistema vascular trigémino, los cuerpos celulares del ganglio trigémino son la principal fuente de CGRP. Se cree que el CGRP desempeña un papel en la homeostasis cardiovascular y la nocicepción. En el corazón, el CGRP actúa como un cronótropo al aumentar la frecuencia cardíaca. [10] : 202  Además de estos atributos, se sabe que el CGRP modula el sistema nervioso autónomo y desempeña un papel en la ingestión. [10] : 201–204 

El CGRP tiene efectos moderados sobre la homeostasis del calcio en comparación con sus amplias acciones en otras áreas, como el sistema nervioso autónomo.

Apetito

Como neuropéptido, el CGRP actúa como un supresor del apetito y contribuye a la secreción de ácido gástrico. [10] También funciona en la homeostasis de la temperatura , aumenta la frecuencia cardíaca y desempeña un papel en la liberación de las hormonas pituitarias de manera paracrina . [10] Debido a estas características, se ha dicho que el CGRP funciona más como un neurotransmisor que como una hormona. [10]

Movilización de células madre

El CGRP tiene un papel en la movilización de células madre humanas. [11] En investigaciones llevadas a cabo durante los últimos cinco años, el tratamiento con CGRP resultó en niveles significativamente mayores de CGRP en el líquido extracelular de la médula ósea y aumentó sustancialmente el número de HSC movilizadas por G-CSF. [12] Los resultados realizados en diferentes experimentos por el mismo grupo de investigación llevaron a la conclusión de que la movilización de HSC inducida por G-CSF está regulada por el neuropéptido derivado del nervio nociceptor CGRP. Este péptido ejerce su efecto sobre la movilización de HSC a través de la vía RAMP1. [12]

Receptores

Estructura del complejo receptor de calcitonina humana-G s . El receptor transmembrana de calcitonina (azul) está unido a la calcitonina humana (rojo) y al complejo G s (amarillo). PDB : 7TYO

El CGRP media sus efectos a través de un receptor heteromérico compuesto por un receptor acoplado a proteína G llamado receptor similar al receptor de calcitonina ( CALCRL ) y una proteína modificadora de la actividad del receptor ( RAMP1 ). [13] Los receptores de CGRP se encuentran en todo el cuerpo, lo que sugiere que la proteína puede modular una variedad de funciones fisiológicas en todos los sistemas principales (por ejemplo, respiratorio , endocrino , gastrointestinal , inmunológico y cardiovascular ). [14] El bucle extracelular número 2 es fundamental para la activación inducida por ligando, con interacciones clave de R274/Y278/D280/W283. [15]

Regulación

La regulación del gen del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) está controlada en parte por la expresión de la vía de señalización de las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) , [16] citocinas como TNFα [17] e iNOS . [18]

Los agonistas del receptor 5HT1 , como el sumatriptán , aumentan el calcio intracelular, lo que provoca una disminución de la actividad del promotor CGRP. [16]

El receptor CGRP se encuentra en el axón de las fibras A mielinizadas, que es necesario para la especificidad del ligando y la función del receptor. El receptor CGRP tiene tres subunidades: proteína modificadora de la actividad del receptor 1 (RAMP1), receptor similar a la calcitonina (CLR) y proteína componente del receptor (RCP). [19] El receptor central complejo es el receptor similar al receptor de calcitonina acoplado a proteína G (CALCRL), que es necesario para CGRP y adrenomedulina (receptores AM). Para la función CGRP, CALCRL debe coincidir con RAMP1, donde se encuentra el dominio de unión al ligando de CGRP. También incluye dos proteínas citoplasmáticas que se asocian con CALCRL-RAMP1 para formar la transducción de señales. CALCRL contiene la subunidad Gα, que activa la adenilil ciclasa y las vías de señalización dependientes de AMPc. La transducción mediada por receptores eleva el nivel intracelular de AMPc y activa la proteína quinasa A, lo que da lugar a la fosforilación de múltiples dianas, entre ellas los canales de ATP sensibles al potasio (canales KATP), las quinasas relacionadas con señales extracelulares y los factores de transcripción como la proteína de unión al elemento sensible al AMPc (CREB). En el músculo liso de la región neurovascular, el aumento del AMPc tras la activación del CGRP da lugar a la vasodilatación del vaso sanguíneo. La exposición crónica al CGRP provoca la degradación de los lisosomas. [20]

Investigación

Se han descrito niveles elevados de CGRP en pacientes con migraña y trastornos de la articulación temporomandibular , así como en una variedad de otras enfermedades como insuficiencia cardíaca, hipertensión y sepsis. [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27]

Cada vez hay más pruebas que sugieren que el CGRP puede ser beneficioso para prevenir el desarrollo de la hipertensión y las patologías cardiovasculares asociadas a la hipertensión. [2] La terapia profiláctica con péptidos relacionados con el gen de la calcitonina (CGRP) puede tener consecuencias desconocidas para la fertilidad de las mujeres en edad fértil. Esto es especialmente preocupante, ya que las mujeres (16,6%) están genéticamente más predispuestas a la migraña que los hombres (7,5%). [28]

La evidencia preclínica sugiere que, durante una migraña , las neuronas sensoriales primarias activadas (nociceptores meníngeos) en el ganglio trigémino liberan CGRP de sus terminaciones nerviosas que se proyectan periféricamente ubicadas dentro de las meninges . [29] [27] Este CGRP luego se une y activa los receptores de CGRP ubicados alrededor de los vasos meníngeos, causando vasodilatación, desgranulación de mastocitos y extravasación de plasma . [14] [29] [30] [31] Las observaciones humanas han implicado aún más el papel del CGRP en la fisiopatología de la migraña. La activación de las neuronas sensoriales primarias en el sistema vascular trigémino en humanos puede causar la liberación de CGRP. Durante algunos ataques de migraña, se pueden encontrar mayores concentraciones de CGRP tanto en la saliva como en el plasma extraído de la vena yugular externa. [14] [29] [30] [31] Además, la administración intravenosa de alfa-CGRP puede inducir dolor de cabeza en personas susceptibles a la migraña. [32] [27]

Medicamentos

Ahora hay nuevos medicamentos en el mercado que contienen anticuerpos contra el propio CGRP o contra su receptor . Se denominan anticuerpos monoclonales (MAB) y son moléculas grandes que no cruzan la barrera hematoencefálica . [33] Normalmente no son metabolizados por el hígado y tienen poco impacto directo en el metabolismo de los fármacos de moléculas pequeñas más convencionales. [34] También tienden a tener vidas medias relativamente largas en el cuerpo, pero deben administrarse por vía parenteral (preferiblemente por inyección) debido a su muy mala absorción en el tracto digestivo. [35] Se ha demostrado que son eficaces en personas que sufren migrañas, tanto con aura como sin ella, y cefalea en racimos tanto episódica como crónica. Se trata de la primera clase de medicamentos preventivos diseñados y aprobados originalmente para personas con migraña. [27] Monoclonal significa que todos los anticuerpos están hechos del mismo material genético, aunque diferentes MAB pueden derivar de diferentes fuentes, por ejemplo, de células ováricas de hámster, de células de levadura o de cultivos celulares humanizados. Los anticuerpos también se producen repetidamente para que sean todos idénticos, lo que da lugar a líneas de producción difíciles y relativamente caras. Los anticuerpos son proteínas que contrarrestan o interfieren con partes muy específicas de otra proteína o el sitio donde se supone que una proteína se une al receptor. Se piensa que se utilizan para prevenir o combatir infecciones. [36]

El primer fármaco aprobado por la FDA se llama erenumab (nombre comercial Aimovig), producido por la compañía farmacéutica Amgen y Novartis. Interactúa con el receptor CGRP. Se inyecta una vez al mes con una dosis de 70 o 140 mg. Se han reportado pocos efectos adversos (la mayoría relacionados con reacciones en el lugar de la inyección) y los pacientes tuvieron una reducción significativa de las migrañas. [37] [38]

El segundo fármaco aprobado por la FDA se llama fremanezumab (nombre comercial Ajovy), producido por la empresa farmacéutica Teva. Interactúa con la proteína CGRP, cuya expresión está relacionada con los ataques de migraña. Puede administrarse mensualmente o cada tres meses, lo que ofrece opciones a los usuarios. Los ensayos han demostrado una reducción de más del 50% de los días de migraña en quienes respondieron. Hubo pocos efectos secundarios significativos durante los ensayos, la mayoría relacionados con reacciones en el lugar de la inyección. [39] [40]

El tercero aprobado por la FDA se llama galcanezumab (nombre comercial Emgality), producido por la compañía Eli Lilly. Interactúa con la proteína CGRP, cuya expresión está relacionada con los ataques de migraña. Se inyecta una vez al mes, y después del primer mes se toma una dosis doble. Los principales efectos secundarios son reacciones en el lugar de la inyección. [41] [42]

Aprobado por la FDA en febrero de 2020, ubrogepant (Ubrelvy) es un medicamento oral fabricado por Allergan.

También aprobado por la FDA en febrero de 2020, eptinezumab (Vyepti), es un medicamento profiláctico intravenoso para la migraña fabricado por Lundbeck.

En septiembre de 2021, la FDA aprobó Qulipta (atogepant), el primer antagonista oral del receptor CGRP aprobado para prevenir la migraña crónica. [43]

Se ha descubierto que los fitocannabinoides delta-9 tetrahidrocannabinol (Δ9-THC) y su subproducto oxidativo cannabinol (CBN) inducen una liberación independiente del receptor cannabinoide CB1 y CB2 del péptido relacionado con el gen de la calcitonina de los nervios sensoriales perivasculares sensibles a la capsaicina , una acción que otros cannabinoides psicotrópicos no pueden realizar. [44] [45]

Referencias

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