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FMR1

Ubicación de FMR1 en el cromosoma X.

FMR1 ( ribonucleoproteína 1 mensajera del X frágil ) es un gen humano [5] que codifica una proteína llamada ribonucleoproteína mensajera del X frágil o FMRP. [6] Esta proteína, que se encuentra más comúnmente en el cerebro, es esencial para el desarrollo cognitivo normal y la función reproductiva femenina. Las mutaciones de este gen pueden provocar el síndrome de X frágil , discapacidad intelectual , insuficiencia ovárica prematura , autismo , enfermedad de Parkinson , retrasos en el desarrollo y otros déficits cognitivos. [7] La ​​premutación FMR1 está asociada con un amplio espectro de fenotipos clínicos que afectan a más de dos millones de personas en todo el mundo. [8]

Función

Plasticidad sinaptica

FMRP tiene una amplia gama de funciones en diferentes áreas de la neurona; sin embargo, estas funciones no se han caracterizado completamente. Se ha sugerido que FMRP desempeña funciones en el transporte nucleocitoplasmático de ARNm , la localización dendrítica de ARNm y la síntesis de proteínas sinápticas . [9] Los estudios sobre el síndrome de X frágil han ayudado significativamente a comprender la funcionalidad de FMRP a través de los efectos observados de la pérdida de FMRP en las neuronas. "Un modelo de ratón de la ribonucleoproteína mensajera X frágil implica la participación de FMRP en la plasticidad sináptica ". [10] La plasticidad sináptica requiere la producción de nuevas proteínas en respuesta a la activación de los receptores sinápticos . Se supone que la producción de proteínas en respuesta a la estimulación permite cambios físicos permanentes y conexiones sinápticas alteradas que están relacionadas con los procesos de aprendizaje y memoria.

La señalización del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) del grupo 1 se ha implicado en desempeñar un papel importante en la plasticidad sináptica dependiente de FMRP. La estimulación postsináptica de mGluR da como resultado la regulación positiva de la síntesis de proteínas a través de un sistema de segundo mensajero . [11] El papel de mGluR en la plasticidad sináptica se evidencia además por la observación del alargamiento de la columna dendrítica después de la estimulación con mGluR. [12] Además, la activación de mGluR da como resultado la síntesis de FMRP cerca de las sinapsis . "El FMRP producido se asocia con complejos polirribosomales después de la estimulación con mGluR, proponiendo la participación de la ribonucleoproteína mensajera X frágil en el proceso de traducción ". Esto aboga además por el papel de FMRP en la síntesis de proteínas sinápticas y el crecimiento de conexiones sinápticas. [13] La pérdida de FMRP da como resultado un fenotipo anormal de la columna dendrítica . Específicamente, la eliminación del gen FMR1 en una muestra de ratones resultó en un aumento en el número de sinapsis de la columna. [14]

Papel en la traducción

El mecanismo propuesto del efecto del FMRP sobre la plasticidad sináptica es a través de su papel como regulador negativo de la traducción. FMRP es una proteína de unión a ARN que se asocia con polirribosomas . [13] [15] Las capacidades de unión a ARN de FMRP dependen de sus dominios KH y cajas RGG . El dominio KH es un motivo conservado que caracteriza a muchas proteínas de unión a ARN. La mutagénesis de este dominio dio como resultado una unión deficiente de FMRP al ARN. [dieciséis]

Se ha demostrado que FMRP inhibe la traducción del ARNm. La mutación de la proteína FMRP dio como resultado la incapacidad de reprimir la traducción a diferencia de la contraparte de tipo salvaje que podía hacerlo. [17] Como se mencionó anteriormente, la estimulación con mGluR se asocia con mayores niveles de proteína FMRP. Además, la estimulación con mGluR da como resultado niveles elevados de ARNm diana de FMRP. Un estudio encontró que los niveles basales de proteínas codificadas por estos ARNm objetivo estaban significativamente elevados y regulados incorrectamente en ratones con deficiencia de FMRP. [18]

La represión de la traducción del FMRP actúa inhibiendo el inicio de la traducción. FMRP se une directamente a CYFIP1 , que a su vez se une al factor de inicio de traducción eIF4E . El complejo FMRP-CYFIP1 prohíbe la iniciación dependiente de eIF4E, actuando así para reprimir la traducción. [19] Cuando se aplica al fenotipo observado en el síndrome de X frágil, los niveles excesivos de proteína y la reducción del control traduccional pueden explicarse por la pérdida de represión traslacional por FMRP en el síndrome de X frágil. [19] [20] FMRP actúa para controlar la traducción de un gran grupo de ARNm objetivo; sin embargo, se desconoce el alcance del control traslacional de los FMRP. Se ha demostrado que la proteína reprime la traducción de los ARNm diana en las sinapsis, incluidos aquellos que codifican las proteínas citoesqueléticas Arc/Arg3.1 y MAP1B , y la CaM quinasa II . [21] Además, FMRP se une a los ARNm de PSD-95 y GluR1/2. Es importante destacar que estos ARNm de unión a FMRP desempeñan funciones importantes en la plasticidad neuronal.

Se ha demostrado que el control traslacional de FMRP está regulado por la señalización mGluR. La estimulación con mGluR puede dar como resultado el transporte de complejos de ARNm a las sinapsis para la síntesis local de proteínas. Se ha demostrado que los gránulos de FMRP se localizan con ARNm de MAP1B y ARN ribosómico en las dendritas, lo que sugiere que es posible que sea necesario transportar este complejo en su conjunto a las dendritas para la síntesis de proteínas local. Además, se descubrió que los microtúbulos eran un componente necesario para la translocación de FMRP dependiente de mGluR a las dendritas. [9] La FMRP puede desempeñar un papel adicional en la síntesis de proteínas local al ayudar en la asociación de la carga de ARNm y los microtúbulos. [22] Por lo tanto, FMRP es capaz de regular la eficacia del transporte, así como la represión de la traducción durante el transporte. Finalmente, la síntesis, ubiquitinación y proteólisis de FMRP ocurren rápidamente en respuesta a la señalización de mGluR, lo que sugiere un papel extremadamente dinámico del regulador traduccional. [18]

La expresion genica

El gen FMR1 está ubicado en el cromosoma X y contiene un trinucleótido CGG repetido. En la mayoría de las personas, el segmento CGG se repite aproximadamente entre 5 y 44 veces. Un mayor número de repeticiones del segmento CGG se asocia con un deterioro de la función cognitiva y reproductiva. Si una persona tiene entre 45 y 54 repeticiones, esto se considera la "zona gris" o riesgo límite, entre 55 y 200 repeticiones se denomina premutación y más de 200 repeticiones se considera una mutación completa del gen FMR1 según el Colegio Americano de Genética Médica. y Genómica. [23] La primera secuencia completa de ADN de la expansión repetida en alguien con la mutación completa fue generada por científicos en 2012 utilizando la secuenciación SMRT . [24] Este es un ejemplo de un trastorno de repetición de trinucleótidos . La expansión de las repeticiones de trinucleótidos es probablemente una consecuencia del deslizamiento de la cadena, ya sea durante la reparación o la replicación del ADN . [25]

FMRP es una proteína de unión a cromatina que actúa en la respuesta al daño del ADN . [26] [27] FMRP ocupa sitios en los cromosomas meióticos y regula la dinámica de la maquinaria de respuesta al daño del ADN durante la espermatogénesis . [26]

El gen FMR1 se puede encontrar en el brazo largo (q) del cromosoma X en la posición 27,3, desde el par de bases 146.699.054 hasta el par de bases 146.738.156.

Condiciones relacionadas

Síndrome X frágil

Casi todos los casos de síndrome de X frágil son causados ​​por la expansión de la repetición del trinucleótido CGG en el gen FMR1 . En estos casos, la CGG se repite anormalmente entre 200 y más de 1000 veces. Como resultado, esta parte del gen FMR1 está metilada, lo que silencia el gen (se desactiva y no produce ninguna proteína). Sin un FMR1 adecuado, se pueden desarrollar graves problemas de aprendizaje o discapacidades intelectuales, junto con anomalías físicas que se observan en el síndrome de X frágil.

Menos del 1% de todos los casos de síndrome de X frágil son causados ​​por mutaciones que eliminan parte o la totalidad del gen FMR1 , o cambian un par de bases, lo que provoca un cambio en uno de los aminoácidos del gen. Estas mutaciones alteran la forma tridimensional de la FMRP o impiden que la proteína se sintetice, lo que provoca los signos y síntomas del síndrome de X frágil.

Una secuencia CGG en el gen FMR1 que se repite entre 55 y 200 veces se describe como premutación. Aunque la mayoría de las personas con la premutación son intelectualmente normales, algunas de estas personas tienen versiones leves de las características físicas que se observan en el síndrome de X frágil (como orejas prominentes) y pueden experimentar problemas de salud mental como ansiedad o depresión.

Síndrome de temblor/ataxia asociado al cromosoma X frágil

Las premutaciones se asocian con un mayor riesgo de síndrome de ataxia/temblor asociado al cromosoma X frágil (FXTAS). FXTAS se caracteriza por ataxia (pérdida de coordinación), temblores , pérdida de memoria , pérdida de sensación en las extremidades inferiores ( neuropatía periférica ) y cambios mentales y de comportamiento. El trastorno suele desarrollarse en una etapa avanzada de la vida.

Envejecimiento ovárico prematuro

El gen FMR1 juega un papel muy importante en la función ovárica, independientemente de los efectos cognitivos/neurológicos. Las expansiones menores de las repeticiones CGG que no causan el síndrome de X frágil se asocian con un mayor riesgo de envejecimiento ovárico prematuro , también llamado insuficiencia ovárica primaria oculta, una afección en la que las mujeres agotan prematuramente su función ovárica. [28] [29] [30]

Síndrome de ovario poliquístico

Se ha descubierto que un subgenotipo muy específico de FMR1 está asociado con el síndrome de ovario poliquístico (SOP). La expresión genética, llamada heterocigótica-normal/baja, puede causar una actividad folicular excesiva similar a la del síndrome de ovario poliquístico y una función ovárica hiperactiva cuando las mujeres son más jóvenes.

Interacciones

Se ha demostrado que FMR1 interactúa con:

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos