factor von Willebrand

Proteína de mamífero implicada en la coagulación sanguínea.

El factor von Willebrand ( VWF ) ( alemán: [fɔn ˈvɪləbʁant] ) es una glicoproteína sanguínea que promueve la hemostasia , específicamente, la adhesión plaquetaria . Es deficiente y/o defectuoso en la enfermedad de von Willebrand y está implicado en muchas otras enfermedades, incluida la púrpura trombocitopénica trombótica , el síndrome de Heyde y posiblemente el síndrome urémico hemolítico . ^[5] Se supone que el aumento de los niveles plasmáticos en muchas enfermedades cardiovasculares, neoplásicas, metabólicas (por ejemplo, diabetes) y del tejido conectivo surge de cambios adversos en el endotelio y puede predecir un mayor riesgo de trombosis . ^[6]

Bioquímica

Síntesis

El FvW es una glicoproteína multimérica grande presente en el plasma sanguíneo y producida constitutivamente como FvW ultragrande en el endotelio (en los cuerpos de Weibel-Palade ), los megacariocitos (gránulos α de plaquetas ) y el tejido conectivo subendotelial . ^[5]

Estructura

El monómero básico del VWF es una proteína de 2050 aminoácidos . Cada monómero contiene una serie de dominios específicos con una función específica; Los elementos a destacar son: ^[5]

• el dominio D'/D3, que se une al factor VIII ( dominio tipo D del factor von Willebrand ). ^[7]
• el dominio A1, que se une a:
  • receptor plaquetario GPIb
  • heparina
  • posiblemente colágeno
• el dominio A2, que debe desplegarse parcialmente para exponer el sitio de escisión enterrado para la proteasa ADAMTS13 específica que inactiva el VWF al producir multímeros mucho más pequeños. El despliegue parcial se ve afectado por el flujo de cizallamiento en la sangre, por la unión de calcio y por el bulto de un "disulfuro vecinal" adyacente a la secuencia en el extremo C del dominio A2. ^{[8] [9]}
• el dominio A3, que se une al colágeno ( dominio tipo A del factor von Willebrand )
• el dominio C4, en el que el motivo RGD se une a la integrina plaquetaria α _IIb β ₃ cuando ésta se activa ( dominio tipo C del factor von Willebrand )
• los otros dominios C, que pueden interactuar en dímeros ER: la proteína más grande muestra seis perlas de dominios (C y similares a C) bajo crio-EM . ^[7]
• el dominio " nudo de cistina " (en el extremo C-terminal de la proteína), que el VWF comparte con el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento transformante -β (TGFβ) y la β- gonadotropina coriónica humana (βHCG, del embarazo). prueba de fama). ( dominio tipo C del factor von Willebrand )

Posteriormente, los monómeros se N-glicosilan , se organizan en dímeros en el retículo endoplásmico y en multímeros en el aparato de Golgi mediante la reticulación de residuos de cisteína mediante enlaces disulfuro . Con respecto a la glicosilación, el VWF es una de las pocas proteínas que transporta antígenos del sistema del grupo sanguíneo ABO . ^[5] Los FvW que salen del Golgi se empaquetan en orgánulos de almacenamiento, cuerpos de Weibel-Palade (WPB) en las células endoteliales y gránulos α en las plaquetas. ^[10]

Los multímeros del VWF pueden ser extremadamente grandes, >20 000 kDa , y constar de más de 80 subunidades de 250 kDa cada una. Sólo los multímeros grandes son funcionales. Algunos productos de escisión que resultan de la producción de VWF también se secretan, pero probablemente no cumplan ninguna función. ^[5]

Monómero y multímeros del VWF.

Función

La interacción del VWF y GP1b alfa. El receptor GP1b en la superficie de las plaquetas permite que éstas se unan al VWF, que queda expuesto cuando se daña la vasculatura. El dominio VWF A1 (amarillo) interactúa con el dominio extracelular de GP1ba (azul).

La función principal del factor von Willebrand es unirse a otras proteínas, en particular al factor VIII , y es importante en la adhesión de las plaquetas a los sitios de las heridas. ^[5] No es una enzima y, por lo tanto, no tiene actividad catalítica.

El VWF se une a varias células y moléculas. Los más importantes son: ^[5]

• El factor VIII está unido al FvW mientras está inactivo en circulación; el factor VIII se degrada rápidamente cuando no está unido al FvW. El factor VIII se libera del VWF por la acción de la trombina . En ausencia de VWF, el factor VIII tiene una vida media de 1 a 2 horas; cuando es transportado por el VWF intacto, el factor VIII tiene una vida media de 8 a 12 horas.
• El VWF se une al colágeno, por ejemplo, cuando el colágeno queda expuesto debajo de las células endoteliales debido a un daño que se produce en el vaso sanguíneo. El endotelio también libera VWF, que forma enlaces adicionales entre la glicoproteína Ib/IX/V de las plaquetas y las fibrillas de colágeno.
• El VWF se une a la gpIb plaquetaria cuando forma un complejo con gpIX y gpV ; esta unión se produce en todas las circunstancias, pero es más eficaz bajo un alto esfuerzo cortante (es decir, flujo sanguíneo rápido en vasos sanguíneos estrechos, ver más abajo).
• El VWF se une a otros receptores plaquetarios cuando son activados, por ejemplo, por trombina (es decir, cuando se ha estimulado la coagulación).

El VWF desempeña un papel importante en la coagulación de la sangre. Por lo tanto, la deficiencia o disfunción del VWF (enfermedad de von Willebrand) conduce a una tendencia al sangrado, que es más evidente en tejidos que tienen un alto flujo sanguíneo en vasos estrechos. Según los estudios, parece que el VWF se desenrosca en estas circunstancias, desacelerando el paso de las plaquetas. ^[5] Investigaciones recientes también sugieren que el factor von Willebrand está involucrado en la formación de los propios vasos sanguíneos , lo que explicaría por qué algunas personas con enfermedad de von Willebrand desarrollan malformaciones vasculares (predominantemente en el tracto digestivo ) que pueden sangrar excesivamente . ^[11]

catabolismo

La descomposición biológica ( catabolismo ) del VWF está mediada en gran medida por la enzima ADAMTS13 (acrónimo de " a disintegrin -like and metaloprotease with thrombo s pondin type 1 motive no. 13 "). Es una metaloproteinasa que escinde el VWF entre la tirosina en la posición 842 y la metionina en la posición 843 (o 1605-1606 del gen) en el dominio A2. Esto descompone los multímeros en unidades más pequeñas, que son degradadas por otras peptidasas . ^[12]

La vida media del vWF en el plasma humano es de unas 16 horas; La variación de la glicosilación en moléculas de vWF de diferentes individuos da como resultado un rango mayor de 4,2 a 26 horas. Las células hepáticas y los macrófagos captan el vWF para eliminarlo a través de ASGPR y LRP1 . SIGLEC5 y CLEC4M también reconocen vWF. ^[10]

Papel en la enfermedad

Los defectos hereditarios o adquiridos del FvW provocan la enfermedad de von Willebrand (EvW), una diátesis hemorrágica de la piel y las membranas mucosas, que provoca hemorragias nasales , menorragia y hemorragia gastrointestinal . El punto en el que se produce la mutación determina la gravedad de la diátesis hemorrágica. Hay tres tipos (I, II y III), y el tipo II se divide en varios subtipos. El tratamiento depende de la naturaleza de la anomalía y de la gravedad de los síntomas. ^[13] La mayoría de los casos de vWD son hereditarios, pero las anomalías del FvW pueden ser adquiridas; La estenosis de la válvula aórtica , por ejemplo, se ha relacionado con la EvW tipo IIA, que causa hemorragia gastrointestinal , una asociación conocida como síndrome de Heyde . ^[14]

En la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH), ADAMTS13 es deficiente o ha sido inhibido por anticuerpos dirigidos a la enzima. Esto conduce a una disminución de la descomposición de los multímeros ultragrandes del VWF y a una anemia hemolítica microangiopática con depósito de fibrina y plaquetas en vasos pequeños y necrosis capilar. En la TTP, el órgano más obviamente afectado es el cerebro; en el SUH, el riñón. ^[15]

Los niveles más altos de VWF son más comunes entre las personas que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico (debido a la coagulación de la sangre) por primera vez. ^[16] ADAMTS13 no afecta la aparición y el único factor genético significativo es el grupo sanguíneo de la persona . Se encontró que los niveles elevados de VWF en plasma son un predictor independiente de hemorragia grave en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados . ^[17]

Historia

El VWF lleva el nombre de Erik Adolf von Willebrand , un médico finlandés que en 1926 describió por primera vez un trastorno hemorrágico hereditario en familias de Åland . Aunque von Willebrand no identificó la causa definitiva, distinguió la enfermedad de von Willebrand (EvW) de la hemofilia y otras formas de diátesis hemorrágica . ^[18]

En la década de 1950 se demostró que la vWD era causada por una deficiencia de factor plasmático (en lugar de ser causada por trastornos plaquetarios) y, en la década de 1970, se purificó la proteína VWF. ^[5] Harvey J. Weiss ^[19] y sus compañeros de trabajo desarrollaron un ensayo cuantitativo para la función del VWF que sigue siendo un pilar de la evaluación de laboratorio para la EVW hasta el día de hoy. ^[20]

Interacciones

Se ha demostrado que el factor von Willebrand interactúa con el colágeno tipo I, alfa 1 . ^[21]

Recientemente, se ha informado que la cooperación y las interacciones dentro de los factores de von Willebrand mejoran la probabilidad de adsorción en la hemostasia primaria. Esta cooperación se demuestra calculando la probabilidad de adsorción del VWF que fluye una vez que cruza otro adsorbido. Esta cooperación se lleva a cabo dentro de una amplia gama de velocidades de corte. ^[22]

Ver también

• enfermedad de von Willebrand
• Síndrome de Bernard-Soulier

Referencias

1. GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000110799 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000001930 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Sadler JE (1998). "Bioquímica y genética del factor von Willebrand". Revista Anual de Bioquímica . 67 : 395–424. doi : 10.1146/annurev.biochem.67.1.395 . PMID  9759493.
6. Shahidi M (2017). "Trombosis y factor von Willebrand". Trombosis y embolia: de la investigación a la práctica clínica . Avances en Medicina y Biología Experimentales. vol. 906, págs. 285–306. doi :10.1007/5584_2016_122. ISBN 978-3-319-22107-6. PMID  27628010.
7. Zhou YF, Eng ET, Zhu J, Lu C, Walz T, Springer TA (julio de 2012). "Secuencia y estructura de relaciones dentro del factor von Willebrand". Sangre . 120 (2): 449–458. doi : 10.1182/sangre-2012-01-405134. PMC 3398765 . PMID  22490677. 
8. Jakobi AJ, Mashaghi A, Tans SJ, Huizinga EG (julio de 2011). "El calcio modula la detección de fuerza mediante el dominio A2 del factor von Willebrand". Comunicaciones de la naturaleza . 2 : 385. Código Bib : 2011NatCo...2..385J. doi : 10.1038/ncomms1385. PMC 3144584 . PMID  21750539. 
9. Luken BM, Winn LY, Emsley J, Lane DA, Crawley JT (junio de 2010). "La importancia de las cisteínas vecinales, C1669 y C1670, para la función del dominio A2 del factor von Willebrand". Sangre . 115 (23): 4910–4913. doi : 10.1182/sangre-2009-12-257949. PMC 2890177 . PMID  20354169. 
10. Lenting PJ, Christophe OD, Denis CV (marzo de 2015). "Biosíntesis, secreción y eliminación del factor von Willebrand: conectando los extremos". Sangre . 125 (13): 2019-2028. doi : 10.1182/sangre-2014-06-528406 . PMID  25712991. S2CID  27785232.
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17. Roldán V, Marín F, Muiña B, Torregrosa JM, Hernández-Romero D, Valdés M, et al. (junio de 2011). "Los niveles plasmáticos del factor von Willebrand son un factor de riesgo independiente de eventos adversos que incluyen mortalidad y hemorragia grave en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados". Revista del Colegio Americano de Cardiología . 57 (25): 2496–2504. doi : 10.1016/j.jacc.2010.12.033 . PMID  21497043.
18. von Willebrand EA (1926). "Hereditär pseudohemofili" [Pseudohemofilia hereditaria]. Fin Läkaresällsk Handl (en sueco). 68 : 87-112.Reproducido en Von Willebrand EA (mayo de 1999). "Pseudohemofilia hereditaria". Hemofilia . 5 (3): 223–31, discusión 222. doi :10.1046/j.1365-2516.1999.00302.x. PMID  10444294. S2CID  221750622.
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22. Heidari M, Mehrbod M, Ejtehadi MR, Mofrad MR (agosto de 2015). "La cooperación entre los factores de von Willebrand mejora el mecanismo de adsorción". Revista de la Royal Society, Interfaz . 12 (109): 20150334. doi :10.1098/rsif.2015.0334. PMC 4535404 . PMID  26179989. 

enlaces externos

• Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia del factor von Willebrand. Incluye: enfermedad de von Willebrand tipo 1, enfermedad de von Willebrand tipo 2A, enfermedad de von Willebrand tipo 2B, enfermedad de von Willebrand tipo 2M, enfermedad de von Willebrand tipo 2N, enfermedad de von Willebrand tipo 3
• Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04275 (factor von Willebrand) en el PDBe-KB .