El monómero básico del VWF es una proteína de 2050 aminoácidos . Cada monómero contiene una serie de dominios específicos con una función específica; Los elementos a destacar son: [5]
los otros dominios C, que pueden interactuar en dímeros ER: la proteína más grande muestra seis perlas de dominios (C y similares a C) bajo crio-EM . [7]
Los multímeros del VWF pueden ser extremadamente grandes, >20 000 kDa , y constar de más de 80 subunidades de 250 kDa cada una. Sólo los multímeros grandes son funcionales. Algunos productos de escisión que resultan de la producción de VWF también se secretan, pero probablemente no cumplan ninguna función. [5]
Función
La función principal del factor von Willebrand es unirse a otras proteínas, en particular al factor VIII , y es importante en la adhesión de las plaquetas a los sitios de las heridas. [5] No es una enzima y, por lo tanto, no tiene actividad catalítica.
El VWF se une a varias células y moléculas. Los más importantes son: [5]
El factor VIII está unido al FvW mientras está inactivo en circulación; el factor VIII se degrada rápidamente cuando no está unido al FvW. El factor VIII se libera del VWF por la acción de la trombina . En ausencia de VWF, el factor VIII tiene una vida media de 1 a 2 horas; cuando es transportado por el VWF intacto, el factor VIII tiene una vida media de 8 a 12 horas.
El VWF se une al colágeno, por ejemplo, cuando el colágeno queda expuesto debajo de las células endoteliales debido a un daño que se produce en el vaso sanguíneo. El endotelio también libera VWF, que forma enlaces adicionales entre la glicoproteína Ib/IX/V de las plaquetas y las fibrillas de colágeno.
El VWF se une a la gpIb plaquetaria cuando forma un complejo con gpIX y gpV ; esta unión se produce en todas las circunstancias, pero es más eficaz bajo un alto esfuerzo cortante (es decir, flujo sanguíneo rápido en vasos sanguíneos estrechos, ver más abajo).
El VWF se une a otros receptores plaquetarios cuando son activados, por ejemplo, por trombina (es decir, cuando se ha estimulado la coagulación).
El VWF desempeña un papel importante en la coagulación de la sangre. Por lo tanto, la deficiencia o disfunción del VWF (enfermedad de von Willebrand) conduce a una tendencia al sangrado, que es más evidente en tejidos que tienen un alto flujo sanguíneo en vasos estrechos. Según los estudios, parece que el VWF se desenrosca en estas circunstancias, desacelerando el paso de las plaquetas. [5] Investigaciones recientes también sugieren que el factor von Willebrand está involucrado en la formación de los propios vasos sanguíneos , lo que explicaría por qué algunas personas con enfermedad de von Willebrand desarrollan malformaciones vasculares (predominantemente en el tracto digestivo ) que pueden sangrar excesivamente . [11]
catabolismo
La descomposición biológica ( catabolismo ) del VWF está mediada en gran medida por la enzima ADAMTS13 (acrónimo de " a disintegrin -like and metaloprotease with thrombo s pondin type 1 motive no. 13 "). Es una metaloproteinasa que escinde el VWF entre la tirosina en la posición 842 y la metionina en la posición 843 (o 1605-1606 del gen) en el dominio A2. Esto descompone los multímeros en unidades más pequeñas, que son degradadas por otras peptidasas . [12]
La vida media del vWF en el plasma humano es de unas 16 horas; La variación de la glicosilación en moléculas de vWF de diferentes individuos da como resultado un rango mayor de 4,2 a 26 horas. Las células hepáticas y los macrófagos captan el vWF para eliminarlo a través de ASGPR y LRP1 . SIGLEC5 y CLEC4M también reconocen vWF. [10]
Los niveles más altos de VWF son más comunes entre las personas que han sufrido un accidente cerebrovascular isquémico (debido a la coagulación de la sangre) por primera vez. [16] ADAMTS13 no afecta la aparición y el único factor genético significativo es el grupo sanguíneo de la persona . Se encontró que los niveles elevados de VWF en plasma son un predictor independiente de hemorragia grave en pacientes con fibrilación auricular anticoagulados . [17]
Historia
El VWF lleva el nombre de Erik Adolf von Willebrand , un médico finlandés que en 1926 describió por primera vez un trastorno hemorrágico hereditario en familias de Åland . Aunque von Willebrand no identificó la causa definitiva, distinguió la enfermedad de von Willebrand (EvW) de la hemofilia y otras formas de diátesis hemorrágica . [18]
En la década de 1950 se demostró que la vWD era causada por una deficiencia de factor plasmático (en lugar de ser causada por trastornos plaquetarios) y, en la década de 1970, se purificó la proteína VWF. [5]
Harvey J. Weiss [19] y sus compañeros de trabajo desarrollaron un ensayo cuantitativo para la función del VWF que sigue siendo un pilar de la evaluación de laboratorio para la EVW hasta el día de hoy. [20]
Recientemente, se ha informado que la cooperación y las interacciones dentro de los factores de von Willebrand mejoran la probabilidad de adsorción en la hemostasia primaria. Esta cooperación se demuestra calculando la probabilidad de adsorción del VWF que fluye una vez que cruza otro adsorbido. Esta cooperación se lleva a cabo dentro de una amplia gama de velocidades de corte. [22]
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enlaces externos
Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre la deficiencia del factor von Willebrand. Incluye: enfermedad de von Willebrand tipo 1, enfermedad de von Willebrand tipo 2A, enfermedad de von Willebrand tipo 2B, enfermedad de von Willebrand tipo 2M, enfermedad de von Willebrand tipo 2N, enfermedad de von Willebrand tipo 3
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P04275 (factor von Willebrand) en el PDBe-KB .