El factor activador de plaquetas , también conocido como PAF , PAF-aceter o AGEPC (acetil-gliceril-éter-fosforilcolina), es un potente activador de fosfolípidos y mediador de muchas funciones leucocitarias , agregación y desgranulación plaquetaria , inflamación y anafilaxia . También está involucrado en cambios en la permeabilidad vascular, el estallido oxidativo, la quimiotaxis de los leucocitos, así como en el aumento del metabolismo del ácido araquidónico en los fagocitos.
El PAF es producido por una variedad de células, pero especialmente por aquellas involucradas en la defensa del huésped, como las plaquetas , las células endoteliales , los neutrófilos , los monocitos y los macrófagos . El PAF es producido continuamente por estas células, pero en bajas cantidades y la producción está controlada por la actividad de las acetilhidrolasas del PAF . Es producido en mayores cantidades por las células inflamatorias en respuesta a estímulos específicos. [1]
El PAF fue descubierto por el inmunólogo francés Jacques Benveniste a principios de la década de 1970. [2] [3] El PAF fue el primer fosfolípido conocido por tener funciones de mensajero. Benveniste realizó importantes contribuciones en el papel y las características del PAF y su importancia en la respuesta inflamatoria y la mediación. Utilizando ratas de laboratorio y ratones, descubrió que el ionóforo A23187 (un transportador de iones móvil que permite el paso de Mn 2+ , Ca 2+ y Mg 2+ y tiene propiedades antibióticas contra bacterias y hongos) causaba la liberación de PAF. Estos avances llevaron al descubrimiento de que los macrófagos producen PAF y que los macrófagos desempeñan una función importante en la agregación de plaquetas y la liberación de sus sustancias inflamatorias y vasoactivas. [ cita requerida ]
En 1979, Constantinos A. Demopoulos realizó estudios adicionales sobre el PAF. [4] Demopoulos descubrió que el PAF desempeña un papel crucial en las enfermedades cardíacas y los accidentes cerebrovasculares. Los datos de su experimento descubrieron que la aterosclerosis (la acumulación de lesiones ricas en lípidos en el endotelio de las arterias) se puede atribuir al PAF y a los lípidos similares al PAF, e identificó compuestos biológicamente activos en las fracciones lipídicas polares del aceite de oliva , la miel, la leche y el yogur , la caballa y el vino que tienen propiedades antagonistas del PAF e inhiben el desarrollo de la aterosclerosis en modelos animales. [5] Durante el curso de sus estudios, también determinó la estructura química del compuesto.
El PAF se puede encontrar en protozoos , levaduras , plantas , bacterias y mamíferos . El PAF tiene un papel regulador en los protozoos. Se cree que el papel regulador se desvió a partir de ese momento y se mantuvo a medida que los organismos vivos comenzaron a evolucionar. Durante la evolución, las funciones del PAF en la célula han ido cambiando y ampliándose. [ cita requerida ]
Se ha encontrado PAF en plantas, pero aún no se ha determinado su función. [ cita requerida ]
El PAF se utiliza para transmitir señales entre células vecinas y actúa como una hormona , citocinas y otras moléculas de señalización. El sistema de señalización del PAF puede desencadenar cascadas inflamatorias y trombóticas , amplificar estas cascadas cuando actúa con otros mediadores y mediar interacciones moleculares y celulares ( interferencia ) entre la inflamación y la trombosis. [6] La señalización del PAF no regulada puede causar inflamación patológica y se ha descubierto que es una causa de sepsis , shock y lesión traumática. El PAF se puede utilizar como una molécula de señalización local y viajar a distancias muy cortas o puede circular por todo el cuerpo y actuar a través del sistema endocrino .
El PAF inicia una respuesta inflamatoria en las reacciones alérgicas. [7] Esto se ha demostrado en la piel de los seres humanos y en las patas y la piel de conejos de laboratorio y roedores. La respuesta inflamatoria se potencia con el uso de vasodilatadores, como la prostaglandina E1 (PGE2) y la PGE2, y se inhibe con vasoconstrictores. [8]
El PAF también induce la apoptosis de una manera diferente, que es independiente del receptor del PAF . La vía de la apoptosis puede ser inhibida por la retroalimentación negativa de la acetilhidrolasa del PAF (PAF-AH), una enzima que cataboliza el factor activador de plaquetas.
Es un mediador importante de la broncoconstricción .
Provoca la agregación de plaquetas y la dilatación de los vasos sanguíneos. Por lo tanto, es importante para el proceso de hemostasia . En una concentración de 10 −12 mol/L, el PAF provoca una inflamación potencialmente mortal de las vías respiratorias que induce síntomas similares al asma .
Las toxinas como los fragmentos de bacterias destruidas inducen la síntesis de PAF, lo que provoca una caída de la presión arterial y una reducción del volumen de sangre bombeada por el corazón, lo que conduce al shock y posiblemente a la muerte.
Se han identificado varias especies moleculares de factor activador de plaquetas que varían en la longitud de la cadena lateral O-alquilo.
Los estudios han demostrado que el PAF no puede modificarse sin perder su actividad biológica . Por lo tanto, pequeños cambios en la estructura del PAF pueden hacer que sus capacidades de señalización sean inertes. [9] La investigación condujo a la comprensión de que la respuesta de las plaquetas y la presión arterial dependen del análogo propionilo sn-2. Si se elimina el sn-1, el PAF carece de cualquier tipo de actividad biológica. Finalmente, se experimentó con la posición sn-3 del PAF eliminando grupos metilo secuencialmente. A medida que se eliminaban más y más grupos metilo, la actividad biológica disminuía hasta que finalmente se volvió inactiva.
El PAF es producido por basófilos, monocitos, neutrófilos polimorfonucleares, plaquetas y células endoteliales estimuladas, principalmente a través de la remodelación lipídica. Una variedad de estímulos pueden iniciar la síntesis de PAF. Estos estímulos podrían ser los macrófagos que realizan la fagocitosis o la captación de trombina por las células endoteliales.
Existen dos vías diferentes en las que se puede sintetizar PAF: la vía de novo y la vía de remodelación. La vía de remodelación se activa por agentes inflamatorios y se cree que es la fuente principal de PAF en condiciones patológicas. La vía de novo se utiliza para mantener los niveles de PAF durante la función celular normal.
La vía más común que se utiliza para producir PAF es la remodelación. El precursor de la vía de remodelación es un fosfolípido, que normalmente es la fosfatidilcolina (PC). La fosfolipasa A2 (PLA2) elimina el ácido graso de la posición sn-2 de la cadena principal de tres carbonos del fosfolípido para producir el intermediario liso-PC (LPC). Luego, la acetiltransferasa LPC (LPCAT) añade un grupo acetilo para producir PAF.
Mediante la vía de novo , el PAF se produce a partir de 1-O-alquil-2-acetil-sn-glicerol (AAG). Los ácidos grasos se unen en la posición sn-1, siendo el 1-O-hexadecilo el mejor para la actividad del PAF. Luego, se agrega fosfocolina al sitio sn-3 en el AAG, lo que crea el PAF.
La concentración de PAF está controlada por la síntesis del compuesto y por las acciones de las acetilhidrolasas de PAF (PAF-AH). Las PAF-AH son una familia de enzimas que tienen la capacidad de catabolizar y degradar el PAF y convertirlo en un compuesto inactivo. Las enzimas dentro de esta familia son la fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas , la acetilhidrolasa 2 del factor activador de plaquetas citoplasmático y la acetilhidrolasa 1b del factor activador de plaquetas .
Los cationes son una forma de regulación en la producción de PAF. El calcio desempeña un papel importante en la inhibición de las enzimas que producen PAF en la vía de novo de la biosíntesis de PAF.
La regulación del PAF aún no se comprende por completo. Las enzimas asociadas con la producción de PAF están controladas por iones metálicos , compuestos de tiol , ácidos grasos , pH , compartimentación y fosforilación y desfosforilación. Se cree que estos controles sobre estas enzimas productoras de PAF funcionan en conjunto para controlarlo, pero la vía general y el razonamiento no se comprenden bien.
Los antagonistas del PAF no provocan una respuesta inflamatoria al unirse, pero bloquean o reducen el efecto del PAF. Algunos ejemplos de antagonistas del PAF son: [10]
{{cite journal}}: CS1 maint: varios nombres: lista de autores ( enlace )Los niveles elevados de PAF se asocian con diversas afecciones médicas. Algunas de estas afecciones incluyen:
•Reacciones alérgicas
•Accidente cerebrovascular
•Sepsis
•Infarto de miocardio
•Colitis, inflamación del intestino grueso
•Esclerosis múltiple
Si bien los efectos que tiene el PAF sobre la respuesta inflamatoria y las afecciones cardiovasculares son bien conocidos, el PAF sigue siendo un tema de debate. En los últimos 23 años, los artículos escritos sobre el PAF casi se duplicaron, pasando de aproximadamente 7500 en 1997 a 14 500 en 2020. PubMed (junio de 2020). "Resultados de la búsqueda del factor activador de plaquetas y métricas históricas de actividad". PubMed.La investigación sobre el PAF continúa.