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Efecto nuclear Overhauser

El efecto Overhauser nuclear ( NOE ) es la transferencia de la polarización del espín nuclear de una población de núcleos con actividad de espín (p. ej., 1 H, 13 C, 15 N, etc.) a otra mediante relajación cruzada . Una definición fenomenológica del NOE en espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) es el cambio en la intensidad integrada (positiva o negativa) de una resonancia de RMN que se produce cuando otra se satura por irradiación con un campo de RF . El cambio en la intensidad de resonancia de un núcleo es una consecuencia de que el núcleo esté cerca en el espacio de aquellos directamente afectados por la perturbación de RF.

La NOE es particularmente importante en la asignación de resonancias de RMN y la elucidación y confirmación de las estructuras o configuraciones de moléculas orgánicas y biológicas. El experimento de espectroscopía NOE bidimensional 1H (NOESY) y sus extensiones son herramientas importantes para identificar la estereoquímica de proteínas y otras biomoléculas en solución, mientras que en forma sólida la difracción de rayos X en cristales se utiliza típicamente para identificar la estereoquímica. [ 1] [2] [3] La NOE heteronuclear es particularmente importante en la espectroscopía de RMN 13 C para identificar carbonos unidos a protones, para proporcionar mejoras de polarización a dichos carbonos para aumentar la relación señal-ruido y para determinar el grado en que la relajación de estos carbonos está controlada por el mecanismo de relajación dipolo-dipolo. [4]

Historia

El NOE se desarrolló a partir del trabajo teórico del físico estadounidense Albert Overhauser , quien en 1953 propuso que la polarización del espín nuclear podría mejorarse mediante la irradiación de microondas de los electrones de conducción en ciertos metales. [5] La mejora electrón-nuclear predicha por Overhauser fue demostrada experimentalmente en el metal 7 Li por TR Carver y CP Slichter también en 1953. [6] Una base teórica general y una observación experimental de un efecto Overhauser que involucra solo espines nucleares en la molécula de HF fue publicada por Ionel Solomon en 1955. [7] Otra observación experimental temprana del NOE fue utilizada por Kaiser en 1963 para mostrar cómo el NOE puede usarse para determinar los signos relativos de las constantes de acoplamiento escalar y para asignar líneas espectrales en espectros de RMN a transiciones entre niveles de energía. En este estudio, la resonancia de una población de protones ( 1 H) en una molécula orgánica se mejoró cuando una segunda población distinta de protones en la misma molécula orgánica se saturó mediante irradiación de RF. [8] La aplicación de la NOE fue utilizada por Anet y Bourn en 1965 para confirmar las asignaciones de las resonancias de RMN para el ácido β,β-dimetilacrílico y la dimetilformamida, demostrando así que se puede obtener información de conformación y configuración sobre moléculas orgánicas en solución. [9] Bell y Saunders informaron una correlación directa entre las mejoras de la NOE y las distancias internucleares en 1970 [10] mientras que Schirmer et al. informaron mediciones cuantitativas de distancias internucleares en moléculas con tres o más espines. [11]

Richard R. Ernst recibió el Premio Nobel de Química en 1991 por desarrollar la transformada de Fourier y la espectroscopia de RMN bidimensional , que pronto se adaptó a la medición del NOE, particularmente en moléculas biológicas grandes. [12] En 2002, Kurt Wuthrich ganó el Premio Nobel de Química por el desarrollo de la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para determinar la estructura tridimensional de macromoléculas biológicas en solución, demostrando cómo el método NOE 2D (NOESY) se puede utilizar para restringir las estructuras tridimensionales de grandes macromoléculas biológicas. [13] El profesor Anil Kumar fue el primero en aplicar el experimento del efecto nuclear Overhauser bidimensional (2D-NOE ahora conocido como NOESY) a una biomolécula, lo que abrió el campo para la determinación de estructuras tridimensionales de biomoléculas en solución mediante espectroscopia de RMN. [14]

Relajación

Diagrama de niveles de energía de espín nuclear para dos núcleos de espín 12. [3]
Secuencia de pulsos en estado estable para experimentos NOE de 1 H

La NOE y la relajación de espín-red nuclear son fenómenos estrechamente relacionados. Para un solo núcleo de espín 12 en un campo magnético hay dos niveles de energía que a menudo se etiquetan como α y β, que corresponden a los dos posibles estados cuánticos de espín, + 12 y - 12 , respectivamente. En el equilibrio térmico, la población de los dos niveles de energía está determinada por la distribución de Boltzmann con poblaciones de espín dadas por P α y P β . Si las poblaciones de espín son perturbadas por un campo de RF apropiado en la frecuencia de energía de transición, las poblaciones de espín vuelven al equilibrio térmico mediante un proceso llamado relajación de espín-red . La tasa de transiciones de α a β es proporcional a la población del estado α, P α , y es un proceso de primer orden con constante de velocidad W . La condición en la que las poblaciones de espín se igualan mediante la irradiación de RF continua ( P α = P β ) se denomina saturación y la resonancia desaparece ya que las probabilidades de transición dependen de la diferencia de población entre los niveles de energía.

En el caso más simple donde la NOE es relevante, las resonancias de dos núcleos de espín 12 , I y S, están desplazadas químicamente pero no acopladas en J. El diagrama de energía para un sistema de este tipo tiene cuatro niveles de energía que dependen de los estados de espín de I y S correspondientes a αα, αβ, βα y ββ, respectivamente. Las W son las probabilidades por unidad de tiempo de que ocurra una transición entre los cuatro niveles de energía, o en otros términos la velocidad a la que ocurren los cambios de espín correspondientes. Hay dos transiciones cuánticas simples, W 1 I , correspondiente a αα ➞ βα y αβ ➞ ββ; W 1 S , correspondiente a αα ➞ αβ y βα ➞ ββ; una transición cuántica cero, W 0 , correspondiente a βα ➞ αβ, y una transición cuántica doble correspondiente a αα ➞ ββ.

Si bien la irradiación de radiofrecuencia solo puede inducir transiciones de un solo cuanto (debido a las llamadas reglas de selección mecánica cuántica ) que dan lugar a líneas espectrales observables, la relajación dipolar puede tener lugar a través de cualquiera de las vías. El mecanismo dipolar es el único mecanismo de relajación común que puede causar transiciones en las que se invierte más de un espín. Específicamente, el mecanismo de relajación dipolar da lugar a transiciones entre los estados αα y ββ ( W 2 ) y entre los estados αβ y βα ( W 0 ).

Expresado en términos de sus magnetizaciones de RMN en masa, el NOE en estado estable observado experimentalmente para el núcleo I cuando la resonancia del núcleo S está saturada ( ) se define mediante la expresión:

donde es la magnetización (intensidad de resonancia) del núcleo en equilibrio térmico. Se puede obtener una expresión analítica para la NOE considerando todas las vías de relajación y aplicando las ecuaciones de Solomon para obtener

dónde

y .

es la tasa de relajación dipolar longitudinal total ( ) del espín I debido a la presencia de espín s , se denomina tasa de relajación cruzada , y y son las relaciones magnetogíricas características de los núcleos y , respectivamente.

La saturación de las transiciones degeneradas W 1 S altera las poblaciones de equilibrio de modo que P αα = P αβ y P βα = P ββ . Sin embargo, las vías de relajación del sistema permanecen activas y actúan para restablecer un equilibrio, excepto que las transiciones W 1 S son irrelevantes porque las diferencias de población a través de estas transiciones están fijadas por la irradiación de RF mientras que la diferencia de población entre las transiciones W I no cambia de sus valores de equilibrio. Esto significa que si solo las transiciones cuánticas individuales estuvieran activas como vías de relajación, la saturación de la resonancia no afectaría la intensidad de la resonancia. Por lo tanto, para observar un NOE en la intensidad de resonancia de I, la contribución de y debe ser importante. Estas vías, conocidas como vías de relajación cruzada , solo hacen una contribución significativa a la relajación de espín-red cuando la relajación está dominada por interacciones de acoplamiento dipolo-dipolo o escalar, pero la interacción escalar rara vez es importante y se supone que es insignificante. En el caso homonuclear donde , si es la vía de relajación dominante, entonces la saturación aumenta la intensidad de la resonancia y la NOE es positiva , mientras que si es la vía de relajación dominante, la saturación disminuye la intensidad de la resonancia y la NOE es negativa .

Movimiento molecular

El hecho de que la NOE sea positiva o negativa depende sensiblemente del grado de movimiento molecular rotacional. [3] Las tres vías de relajación dipolar contribuyen en diferentes grados a la relajación de espín-red dependiendo de una serie de factores. Uno clave es que el equilibrio entre ω 2 , ω 1 y ω 0 depende crucialmente del tiempo de correlación rotacional molecular , , el tiempo que tarda una molécula en rotar un radián. La teoría de RMN muestra que las probabilidades de transición están relacionadas con y las frecuencias de precesión de Larmor , , por las relaciones:

donde es la distancia que separa dos núcleos de espín 12 . Para que se produzca la relajación, la frecuencia del movimiento de volteo molecular debe coincidir con la frecuencia de Larmor del núcleo. En disolventes móviles, el movimiento de volteo molecular es mucho más rápido que . El llamado límite de estrechamiento extremo donde ). En estas condiciones, la relajación cuántica doble W 2 es más efectiva que W 1 o W 0 , porque τ c y 2ω 0 coinciden mejor que τ c y ω 1 . Cuando ω 2 es el proceso de relajación dominante, se obtiene un NOE positivo.

Esta expresión muestra que para el caso homonuclear donde I = S , más notablemente para 1 H RMN, el NOE máximo que se puede observar es 1\2 independientemente de la proximidad de los núcleos. En el caso heteronuclear donde IS , el NOE máximo está dado por 1\2 ( γ S / γ I ), que, al observar heteronúcleos bajo condiciones de desacoplamiento de protones de banda ancha, puede producir importantes mejoras de sensibilidad. El ejemplo más importante en química orgánica es la observación de 13 C mientras se desacopla 1 H, que también satura las resonancias 1 J. El valor de γ S / γ I es cercano a 4, lo que da una mejora máxima del NOE del 200% produciendo resonancias 3 veces más fuertes de lo que serían sin NOE. [15] En muchos casos, los átomos de carbono tienen un protón unido, lo que hace que la relajación esté dominada por la relajación dipolar y el NOE esté cerca del máximo. Para átomos de carbono no protonados, la mejora de NOE es pequeña, mientras que para carbonos que se relajan por mecanismos de relajación por interacciones distintas a las dipolo-dipolo, la mejora de NOE puede reducirse significativamente. Esta es una motivación para usar solventes deuterados (por ejemplo, CDCl3 ) en RMN de 13 C. Dado que el deuterio se relaja por el mecanismo cuadrupolar, no hay vías de relajación cruzada y la NOE es inexistente. Otro caso importante es 15 N, un ejemplo donde el valor de su relación magnetogírica es negativo. A menudo, las resonancias de 15 N se reducen o la NOE puede realmente anular la resonancia cuando los núcleos de 1 H se desacoplan. Por lo general, es ventajoso tomar dichos espectros con técnicas de pulso que involucran transferencia de polarización de protones a 15 N para minimizar la NOE negativa.

Elucidación de la estructura

Los primeros NOE informados por Anet y Bourne [9]

Si bien la relación entre la NOE en estado estacionario y la distancia internuclear es compleja y depende de las tasas de relajación y el movimiento molecular, en muchos casos, en el caso de moléculas pequeñas que giran rápidamente en el límite de estrechamiento extremo, la naturaleza semicuantitativa de las NOE positivas es útil para muchas aplicaciones estructurales, a menudo en combinación con la medición de las constantes de acoplamiento J. Por ejemplo, las mejoras de la NOE se pueden utilizar para confirmar las asignaciones de resonancia de RMN, distinguir entre isómeros estructurales, identificar patrones de sustitución de anillos aromáticos y configuraciones de sustituyentes alifáticos, y determinar preferencias conformacionales. [3]

Sin embargo, las distancias interatómicas derivadas de la NOE observada a menudo pueden ayudar a confirmar la estructura tridimensional de una molécula. [3] [15] En esta aplicación, la NOE difiere de la aplicación del acoplamiento J en que la NOE ocurre a través del espacio, no a través de enlaces químicos. Por lo tanto, los átomos que están muy cerca unos de otros pueden dar una NOE, mientras que el acoplamiento de espín se observa solo cuando los átomos están conectados por 2-3 enlaces químicos. Sin embargo, la relación η I S (max)= 12 oscurece cómo la NOE se relaciona con las distancias internucleares porque se aplica solo para el caso idealizado donde la relajación está 100% dominada por interacciones dipolo-dipolo entre dos núcleos I y S. En la práctica, el valor de ρ I contiene contribuciones de otros mecanismos en competencia, que solo sirven para reducir la influencia de W 0 y W 2 al aumentar W 1 . A veces, por ejemplo, la relajación debida a interacciones electrón-nucleares con oxígeno disuelto o impurezas de iones metálicos paramagnéticos en el disolvente puede impedir la observación de mejoras débiles de NOE. La NOE observada en presencia de otros mecanismos de relajación se expresa mediante

donde ρ es la contribución adicional a la tasa de relajación total de los mecanismos de relajación que no involucran relajación cruzada. Utilizando el mismo modelo idealizado de dos espines para la relajación dipolar en el límite de estrechamiento extremo:

Es fácil demostrar [15] que

Por lo tanto, la NOE de estado estable de dos espines depende de la distancia internuclear solo cuando hay una contribución de la relajación externa. Bell y Saunders demostraron que, siguiendo suposiciones estrictas, ρ c es casi constante para moléculas similares en el límite de estrechamiento extremo. [10] Por lo tanto, tomar proporciones de valores de NOE de estado estable puede dar valores relativos para la distancia internuclear r . Si bien el experimento de estado estable es útil en muchos casos, solo puede proporcionar información sobre distancias internucleares relativas. Por otro lado, la tasa inicial a la que crece la NOE es proporcional a r IS −6 , lo que proporciona otras alternativas más sofisticadas para obtener información estructural a través de experimentos transitorios como 2D-NOESY.

RMN bidimensional

Secuencia de pulsos para el experimento NOESY bidimensional estándar
Espectro NOESY 2D de codeína

Las motivaciones para utilizar RMN bidimensional para medir las NOE son similares a las de otros métodos bidimensionales. La resolución máxima se mejora al distribuir las resonancias afectadas en dos dimensiones, por lo tanto, se resuelven más picos, se pueden observar moléculas más grandes y se pueden observar más NOE en una sola medición. Más importante aún, cuando el movimiento molecular está en regímenes intermedios o de movimiento lento, cuando la NOE es cero o negativa, el experimento de NOE en estado estacionario no logra dar resultados que se puedan relacionar con las distancias internucleares. [3]

Molécula de codeína

La espectroscopia de efecto Overhauser nuclear (NOESY) es un método espectroscópico de RMN 2D que se utiliza para identificar espines nucleares que experimentan relajación cruzada y para medir sus tasas de relajación cruzada. Dado que los acoplamientos dipolo-dipolo de 1 H proporcionan el medio principal de relajación cruzada para las moléculas orgánicas en solución, los espines que experimentan relajación cruzada son aquellos que están cerca uno del otro en el espacio. Por lo tanto, los picos cruzados de un espectro NOESY indican qué protones están cerca uno del otro en el espacio. En este sentido, el experimento NOESY difiere del experimento COSY que se basa en el acoplamiento J para proporcionar correlación espín-espín, y cuyos picos cruzados indican qué 1 H están cerca de qué otros 1 H a través de los enlaces químicos de la molécula.

La secuencia básica NOESY consta de tres pulsos de 90°. El primer pulso crea magnetización transversal de espín. Los espines precesan durante el tiempo de evolución t 1 , que se incrementa durante el transcurso del experimento 2D. El segundo pulso produce magnetización longitudinal igual al componente de magnetización transversal ortogonal a la dirección del pulso. Por lo tanto, la idea es producir una condición inicial para el período de mezcla τ m . Durante el tiempo de mezcla NOE, puede tener lugar la transferencia de magnetización a través de la relajación cruzada. Para el experimento básico NOESY, τ m se mantiene constante durante todo el experimento 2D, pero se elige para la tasa óptima de relajación cruzada y la acumulación de la NOE. El tercer pulso crea magnetización transversal a partir de la magnetización longitudinal restante. La adquisición de datos comienza inmediatamente después del tercer pulso y la magnetización transversal se observa como una función del tiempo de retardo del pulso t 2 . El espectro NOESY se genera mediante una transformada de Fourier 2D con respecto a t 1 y t 2 . Se llevan a cabo una serie de experimentos con tiempos de mezcla cada vez mayores y se sigue el aumento de la NOE. Los protones más cercanos muestran las tasas de acumulación más rápidas de la NOE.

Las distancias entre protones se pueden determinar a partir de espectros NOESY de alta relación señal-ruido, bien resueltos y asignados de forma inequívoca mediante el análisis de las intensidades de los picos cruzados. Estos se pueden obtener mediante la integración de volúmenes y se pueden convertir en estimaciones de las distancias entre protones. La distancia entre dos átomos se puede calcular a partir de los volúmenes de los picos cruzados y una constante de escala.

donde se puede determinar en función de las mediciones de distancias fijas conocidas. El rango de distancias se puede informar en función de las distancias y volúmenes conocidos en el espectro, lo que da una media y una desviación estándar , una medición de múltiples regiones en el espectro NOESY que no muestra picos, es decir , ruido , y un error de medición . El parámetro se establece de modo que todas las distancias conocidas estén dentro de los límites de error. Esto muestra que se puede mostrar el rango inferior del volumen NOESY.

y que el límite superior es

Estas distancias fijas dependen del sistema estudiado. Por ejemplo, los ácidos nucleicos bloqueados tienen muchos átomos cuya distancia varía muy poco en el azúcar, lo que permite la estimación de los ángulos de torsión glucosídicos, lo que permitió que la RMN comparara las predicciones de dinámica molecular de LNA. [16] Los ARN, sin embargo, tienen azúcares que son mucho más flexibles desde el punto de vista conformacional y requieren estimaciones más amplias de los límites inferior y superior. [17]

En la caracterización estructural de proteínas, los NOE se utilizan para crear restricciones en las distancias intramoleculares. En este método, cada par de protones se considera de forma aislada y las intensidades de los picos cruzados de NOESY se comparan con un pico cruzado de referencia de un par de protones de distancia fija, como un par de protones de metileno geminal o protones de anillo aromático. Este enfoque simple es razonablemente insensible a los efectos de la difusión de espín o los tiempos de correlación no uniformes y, por lo general, puede conducir a la definición del plegamiento global de la proteína, siempre que se haya identificado una cantidad suficientemente grande de NOE. Los picos cruzados de NOESY se pueden clasificar como fuertes, medios o débiles y se pueden traducir en restricciones de distancia superior de alrededor de 2,5, 3,5 y 5,0 Å, respectivamente. Dichas restricciones se pueden utilizar luego en optimizaciones de mecánica molecular para proporcionar una imagen de la conformación del estado de solución de la proteína. [18] La determinación de la estructura completa se basa en una variedad de experimentos de RMN y métodos de optimización que utilizan tanto el desplazamiento químico como las restricciones de NOESY.

NOE heteronuclear


Algunos métodos experimentales

Algunos ejemplos de técnicas experimentales de RMN unidimensionales y bidimensionales que explotan la NOE incluyen:

NOESY es la determinación de las orientaciones relativas de los átomos en una molécula, por ejemplo una proteína u otra molécula biológica grande, produciendo una estructura tridimensional. HOESY es la correlación cruzada NOESY entre átomos de diferentes elementos. ROESY implica el bloqueo de espín de la magnetización para evitar que llegue a cero, aplicado para moléculas para las que NOESY regular no es aplicable. TRNOE mide el NOE entre dos moléculas diferentes que interactúan en la misma solución, como en un ligando que se une a una proteína. [19] En un experimento DPFGSE-NOE, un experimento transitorio que permite la supresión de señales fuertes y, por lo tanto, la detección de NOE muy pequeños.

Ejemplos del efecto Overhauser nuclear

Efecto nuclear Overhauser [20]

La figura (arriba) muestra cómo la espectroscopia de efecto Overhauser nuclear puede dilucidar la estructura de un compuesto conmutable. En este ejemplo, [20] el protón designado como {H} muestra dos conjuntos diferentes de NOE dependiendo del estado de isomerización ( cis o trans ) de los grupos azo conmutables . En el estado trans , el protón {H} está lejos del grupo fenilo mostrando NOE de color azul; mientras que el estado cis mantiene al protón {H} en la proximidad del grupo fenilo dando como resultado la aparición de nuevos NOE (mostrados en rojo).

Otro ejemplo (abajo) en el que la NOE es útil para asignar resonancias y determinar la configuración son los polisacáridos. Por ejemplo, los glucanos complejos poseen una multitud de señales superpuestas, especialmente en un espectro de protones. Por lo tanto, es ventajoso utilizar experimentos de RMN 2D que incluyan NOESY para la asignación de señales. Véase, por ejemplo, NOE de carbohidratos .

Técnicas de RMN homonuclear en estudios de carbohidratos.

Véase también

Referencias

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