El ciclo de la urea (también conocido como ciclo de la ornitina ) es un ciclo de reacciones bioquímicas que produce urea (NH 2 ) 2 CO a partir de amoníaco (NH 3 ). Los animales que utilizan este ciclo, principalmente anfibios y mamíferos, se denominan ureotelicos .
El ciclo de la urea convierte el amoníaco altamente tóxico en urea para su excreción. [1] Este ciclo fue el primer ciclo metabólico descubierto por Hans Krebs y Kurt Henseleit en 1932, [2] [3] [4] cinco años antes del descubrimiento del ciclo TCA . El ciclo de la urea fue descrito con más detalle más adelante por Ratner y Cohen. El ciclo de la urea tiene lugar principalmente en el hígado y, en menor medida, en los riñones .
El catabolismo de los aminoácidos produce amoníaco residual. Todos los animales necesitan una forma de excretar este producto. La mayoría de los organismos acuáticos , u organismos amonotélicos , excretan amoníaco sin convertirlo. [1] Los organismos que no pueden eliminar de manera fácil y segura el nitrógeno como amoníaco lo convierten en una sustancia menos tóxica, como la urea , a través del ciclo de la urea, que ocurre principalmente en el hígado. La urea producida por el hígado luego se libera al torrente sanguíneo , donde viaja a los riñones y finalmente se excreta en la orina . El ciclo de la urea es fundamental para estos organismos, ya que si no se elimina el nitrógeno o el amoniaco del organismo puede ser muy perjudicial. [5] En especies como las aves y la mayoría de los insectos , el amoníaco se convierte en ácido úrico o su sal de urato , que se excreta en forma sólida . Además, el ciclo de la urea consume dióxido de carbono residual ácido combinándolo con amoníaco básico, lo que ayuda a mantener un pH neutro.
Todo el proceso convierte dos grupos amino, uno de NH+
4y uno de aspartato , y un átomo de carbono de HCO−
3, al producto de excreción relativamente no tóxico urea . [6] Esto ocurre a costa de cuatro enlaces fosfato de "alta energía" (3 ATP hidrolizados a 2 ADP y un AMP ). La conversión de amoníaco a urea se produce en cinco pasos principales. El primero es necesario para que el amoníaco entre en el ciclo y los cuatro siguientes son parte del ciclo mismo. Para entrar en el ciclo, el amoníaco se convierte en carbamoil fosfato . El ciclo de la urea consta de cuatro reacciones enzimáticas: una mitocondrial y tres citosólicas . [1] [7] Esto utiliza 6 enzimas. [6] [7] [8]
- Las reacciones del ciclo de la urea.
1 L - ornitina
2 carbamoil fosfato
3 L - citrulina
4 argininosuccinato
5 fumarato
6 L - arginina
7 urea
L -Asp L - aspartato
CPS-1 carbamoil fosfato sintetasa I
OTC Ornitina transcarbamoilasa
ASS argininosuccinato sintetasa
ASL argininosuccinato liasa
ARG1 arginasa 1
Antes de que comience el ciclo de la urea, el amoníaco se convierte en carbamoil fosfato. La reacción está catalizada por la carbamoil fosfato sintetasa I y requiere el uso de dos moléculas de ATP . [1] El carbamoil fosfato luego ingresa al ciclo de la urea.
En la primera reacción, NH+
4+ HCO−
3es equivalente a NH 3 + CO 2 + H 2 O .
Por tanto, la ecuación general del ciclo de la urea es:
Dado que el fumarato se obtiene eliminando NH 3 del aspartato (mediante las reacciones 3 y 4) y PP i + H 2 O → 2 P i , la ecuación se puede simplificar de la siguiente manera:
Tenga en cuenta que las reacciones relacionadas con el ciclo de la urea también provocan la producción de 2 NADH , por lo que la reacción general libera un poco más de energía de la que consume. El NADH se produce de dos maneras:
Podemos resumir esto combinando las reacciones:
Los dos NADH producidos pueden proporcionar energía para la formación de 5 ATP (el NADH citosólico proporciona 2,5 ATP con la lanzadera de malato-aspartato en las células del hígado humano), una producción neta de dos enlaces fosfato de alta energía para el ciclo de la urea. Sin embargo, si la gluconeogénesis está en marcha en el citosol, el último equivalente reductor se utiliza para impulsar la inversión del paso de GAPDH en lugar de generar ATP.
El destino del oxalacetato es producir aspartato mediante transaminación o convertirse en fosfoenolpiruvato , que es un sustrato para la gluconeogénesis .
Como se indicó anteriormente, muchos vertebrados utilizan el ciclo de la urea para crear urea a partir de amonio para que el amonio no dañe el cuerpo. Aunque esto es útil, existen otros efectos del ciclo de la urea. Por ejemplo: consumo de dos ATP, producción de urea, generación de H + , combinación de HCO−3y NH+4a formas donde se pueda regenerar, y finalmente el consumo de NH+4. [9]
La síntesis de carbamoil fosfato y el ciclo de la urea dependen de la presencia de ácido N -acetilglutámico (NAcGlu), que activa alostéricamente CPS1 . NAcGlu es un activador obligado de la carbamoil fosfato sintetasa. [10] La síntesis de NAcGlu por la N -acetilglutamato sintasa (NAGS) es estimulada tanto por Arg, estimulador alostérico de NAGS, como por Glu, un producto en las reacciones de transaminación y uno de los sustratos de NAGS, los cuales se elevan cuando se agregan aminoácidos libres. elevado. Entonces, Glu no solo es un sustrato para NAGS sino que también sirve como activador del ciclo de la urea.
Las enzimas restantes del ciclo están controladas por las concentraciones de sus sustratos. Por lo tanto, las deficiencias hereditarias en enzimas del ciclo distintas de ARG1 no resultan en disminuciones significativas en la producción de urea (si falta por completo alguna enzima del ciclo, la muerte ocurre poco después del nacimiento). Más bien, el sustrato de la enzima deficiente se acumula, aumentando la velocidad de la reacción deficiente a la normalidad.
Sin embargo, la acumulación anómala de sustrato no está exenta de costos. Las concentraciones de sustrato se elevan durante todo el ciclo hasta NH+
4, lo que resulta en hiperamonemia (elevada [ NH+
4] PAG ).
Aunque la causa raíz del NH+
4La toxicidad no se comprende completamente, un alto [ NH+
4] supone una enorme presión para el NH+
4-sistema de limpieza, especialmente en el cerebro (los síntomas de las deficiencias de las enzimas del ciclo de la urea incluyen discapacidad intelectual y letargo ). Este sistema de limpieza involucra GLUD1 y GLUL , que disminuyen las reservas de 2-oxoglutarato (2OG) y Glu. El cerebro es más sensible al agotamiento de estos depósitos. El agotamiento de 2OG disminuye la tasa de TCAC , mientras que Glu es a la vez un neurotransmisor y un precursor de GABA , otro neurotransmisor. [1] (p.734)
El ciclo de la urea y el ciclo del ácido cítrico son ciclos independientes pero están vinculados. Uno de los átomos de nitrógeno del ciclo de la urea se obtiene de la transaminación de oxalacetato a aspartato. [11] El fumarato que se produce en el paso tres también es un intermedio en el ciclo del ácido cítrico y regresa a ese ciclo. [11]
Los trastornos del ciclo de la urea son raros y afectan aproximadamente a una de cada 35.000 personas en los Estados Unidos . [12] Pueden ocurrir defectos genéticos en las enzimas involucradas en el ciclo, que generalmente se manifiestan unos días después del nacimiento. [5] El niño recién nacido normalmente experimentará distintos ataques de vómitos y períodos de letargo . [5] En última instancia, el bebé puede entrar en coma y desarrollar daño cerebral . [5] Los recién nacidos con UCD tienen un riesgo mucho mayor de sufrir complicaciones o muerte debido a pruebas de detección inoportunas y casos mal diagnosticados . El diagnóstico erróneo más común es la sepsis neonatal . Los signos de UCD pueden aparecer dentro de los primeros 2 o 3 días de vida, pero el método actual para obtener la confirmación mediante los resultados de las pruebas puede llevar demasiado tiempo. [13] Esto puede causar potencialmente complicaciones como coma o muerte. [13]
Los trastornos del ciclo de la urea también se pueden diagnosticar en adultos y los síntomas pueden incluir episodios de delirio , letargo y síntomas similares a los de un derrame cerebral . [14] Además de estos síntomas, si el ciclo de la urea comienza a funcionar mal en el hígado , el paciente puede desarrollar cirrosis . [15] Esto también puede provocar sarcopenia (pérdida de masa muscular). [15] Las mutaciones conducen a deficiencias de las diversas enzimas y transportadores involucrados en el ciclo de la urea y causan trastornos del ciclo de la urea. [1] Si las personas con un defecto en cualquiera de las seis enzimas utilizadas en el ciclo ingieren aminoácidos más allá de lo necesario para los requerimientos mínimos diarios, entonces el amoníaco que se produce no podrá convertirse en urea. Estos individuos pueden experimentar hiperamonemia o la acumulación de un ciclo intermedio.
Todos los defectos del ciclo de la urea, excepto la deficiencia de OTC, se heredan de forma autosómica recesiva . La deficiencia de OTC se hereda como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X , aunque algunas mujeres pueden presentar síntomas. La mayoría de los trastornos del ciclo de la urea se asocian con hiperamonemia ; sin embargo, la argininemia y algunas formas de aciduria argininosuccínica no se presentan con niveles elevados de amoníaco.