Propuesta de transcripción bioquímica de la información genética
El código de histonas es una hipótesis que sostiene que la transcripción de la información genética codificada en el ADN está regulada en parte por modificaciones químicas (conocidas como marcas de histonas ) en las proteínas histonas , principalmente en sus extremos no estructurados. Junto con modificaciones similares como la metilación del ADN , forma parte del código epigenético . [1] Las histonas se asocian con el ADN para formar nucleosomas , que a su vez se agrupan para formar fibras de cromatina , que a su vez forman el cromosoma más conocido . Las histonas son proteínas globulares con un extremo N flexible (que se considera la cola) que sobresale del nucleosoma. Muchas de las modificaciones de la cola de las histonas se correlacionan muy bien con la estructura de la cromatina y tanto el estado de modificación de la histona como la estructura de la cromatina se correlacionan bien con los niveles de expresión génica. El concepto crítico de la hipótesis del código de histonas es que las modificaciones de las histonas sirven para reclutar otras proteínas mediante el reconocimiento específico de la histona modificada a través de dominios proteicos especializados para tales fines, en lugar de simplemente estabilizar o desestabilizar la interacción entre la histona y el ADN subyacente. Estas proteínas reclutadas actúan entonces para alterar activamente la estructura de la cromatina o para promover la transcripción. Para obtener más detalles sobre la regulación de la expresión génica mediante modificaciones de histonas, consulte la tabla siguiente.
La hipótesis
La hipótesis es que las interacciones entre la cromatina y el ADN están guiadas por combinaciones de modificaciones de histonas. Si bien se acepta que las modificaciones (como la metilación , acetilación , ADP-ribosilación , ubiquitinación , citrulinación , SUMO -ilación [2] y fosforilación ) en las colas de las histonas alteran la estructura de la cromatina, sigue siendo difícil comprender por completo los mecanismos precisos por los cuales estas alteraciones en las colas de las histonas influyen en las interacciones entre el ADN y las histonas. Sin embargo, se han elaborado algunos ejemplos específicos en detalle. Por ejemplo, la fosforilación de los residuos de serina 10 y 28 en la histona H3 es un marcador de condensación cromosómica. De manera similar, la combinación de fosforilación del residuo de serina 10 y acetilación de un residuo de lisina 14 en la histona H3 es un signo revelador de transcripción activa .
Representación esquemática de las modificaciones de las histonas. Basado en Rodríguez-Paredes y Esteller, Nature, 2011
Modificaciones
Las modificaciones bien caracterizadas de las histonas incluyen: [3]
Metilación : Se sabe que tanto los residuos de lisina como de arginina están metilados. Las lisinas metiladas son las marcas mejor entendidas del código de histonas, ya que la lisina metilada específica coincide bien con los estados de expresión génica. La metilación de las lisinas H3K4 y H3K36 se correlaciona con la activación transcripcional, mientras que la desmetilación de H3K4 se correlaciona con el silenciamiento de la región genómica. La metilación de las lisinas H3K9 y H3K27 se correlaciona con la represión transcripcional. [4] En particular, H3K9me3 está altamente correlacionada con la heterocromatina constitutiva. [5] La metilación de la lisina de histona también tiene un papel en la reparación del ADN . [6] Por ejemplo, H3K36me 3 es necesaria para la reparación recombinacional homóloga de las roturas de doble cadena de ADN , y H4K20me2 facilita la reparación de dichas roturas mediante la unión de extremos no homólogos . [6]
Acetilación —por HAT (histona acetil transferasa); desacetilación —por HDAC (histona desacetilasa): la acetilación tiende a definir la "apertura" de la cromatina , ya que las histonas acetiladas no pueden empaquetarse tan bien juntas como las histonas desacetiladas.
Sin embargo, hay muchas más modificaciones de histonas, y los enfoques de espectrometría de masas sensibles han ampliado enormemente el catálogo recientemente. [7]
A continuación se presenta un resumen muy básico del código de histonas para el estado de expresión genética (la nomenclatura de las histonas se describe aquí ):
A diferencia de este modelo simplificado, cualquier código histónico real tiene el potencial de ser enormemente complejo; cada una de las cuatro histonas estándar puede modificarse simultáneamente en múltiples sitios diferentes con múltiples modificaciones diferentes. Para dar una idea de esta complejidad, la histona H3 contiene diecinueve lisinas que se sabe que están metiladas; cada una puede estar desmetilada, monometilada, dimetilada o trimetilada. Si las modificaciones son independientes, esto permite un potencial de 419 o 280 mil millones de patrones de metilación de lisinas diferentes, mucho más que el número máximo de histonas en un genoma humano (6,4 Gb / ~150 pb = ~44 millones de histonas si están muy compactas). Y esto no incluye la acetilación de lisina (conocida para H3 en nueve residuos), la metilación de arginina (conocida para H3 en tres residuos) o la fosforilación de treonina/serina/tirosina (conocida para H3 en ocho residuos), por no mencionar las modificaciones de otras histonas. [ cita requerida ]
Por lo tanto, cada nucleosoma de una célula puede tener un conjunto diferente de modificaciones, lo que plantea la cuestión de si existen patrones comunes de modificaciones de histonas. Un estudio de aproximadamente 40 modificaciones de histonas en promotores de genes humanos encontró más de 4000 combinaciones diferentes utilizadas, más de 3000 ocurriendo en un solo promotor. Sin embargo, se descubrieron patrones que incluían un conjunto de 17 modificaciones de histonas que están presentes juntas en más de 3000 genes. [16] La proteómica de arriba hacia abajo basada en espectrometría de masas ha proporcionado más conocimiento sobre estos patrones al poder discriminar la coocurrencia de una sola molécula de la co-localización en el genoma o en el mismo nucleosoma. [17] Se han utilizado diversos enfoques para profundizar en los mecanismos bioquímicos detallados que demuestran la importancia de la interacción entre las modificaciones de histonas. Por lo tanto, algunos patrones específicos de modificaciones de histonas son más comunes que otros. Estos patrones son funcionalmente importantes, pero son intrincados y desafiantes de estudiar. Actualmente tenemos la mejor comprensión bioquímica de la importancia de un número relativamente pequeño de modificaciones discretas y unas pocas combinaciones.
Un creciente conjunto de datos experimentales revela los determinantes estructurales del reconocimiento de histonas por parte de lectores, escritores y borradores del código de histonas. [18]
^ Jenuwein T, Allis C (2001). "Traducción del código de las histonas". Science . 293 (5532): 1074–80. CiteSeerX 10.1.1.453.900 . doi :10.1126/science.1063127. PMID 11498575. S2CID 1883924.
^ ab Shiio, Yuzuru; Eisenman, Robert N. (11 de noviembre de 2003). "La sumoilación de histonas está asociada con la represión transcripcional". Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (23): 13225–13230. doi : 10.1073/pnas.1735528100 . PMC 263760 . PMID 14578449.
^ Strahl B, Allis C (2000). "El lenguaje de las modificaciones covalentes de las histonas". Nature . 403 (6765): 41–5. Bibcode :2000Natur.403...41S. doi :10.1038/47412. PMID 10638745. S2CID 4418993.
^ abcd Rosenfeld, Jeffrey A; Wang, Zhibin; Schones, Dustin; Zhao, Keji; DeSalle, Rob; Zhang, Michael Q (31 de marzo de 2009). "Determinación de modificaciones de histonas enriquecidas en porciones no génicas del genoma humano". BMC Genomics . 10 : 143. doi : 10.1186/1471-2164-10-143 . PMC 2667539 . PMID 19335899.
^ Hublitz, Philip; Albert, Mareike; Peters, Antoine (28 de abril de 2009). "Mecanismos de represión transcripcional por metilación de histonas lisinas". Revista internacional de biología del desarrollo . 10 (1387). Basilea: 335–354. doi : 10.1387/ijdb.082717ph . ISSN 1696-3547. PMID 19412890.
^ ab Wei S, Li C, Yin Z, Wen J, Meng H, Xue L, Wang J (2018). "Metilación de histonas en la reparación del ADN y la práctica clínica: nuevos hallazgos durante los últimos 5 años". J Cancer . 9 (12): 2072–2081. doi :10.7150/jca.23427. PMC 6010677 . PMID 29937925.
^ Tan M, Luo H, Lee S, Jin F, Yang JS, Montellier E, et al. (2011). "Identificación de 67 marcas de histonas y crotonilación de lisina de histonas como un nuevo tipo de modificación de histonas". Cell . 146 (6): 1016–28. doi :10.1016/j.cell.2011.08.008. PMC 3176443 . PMID 21925322.
^ Benevolenskaya EV (agosto de 2007). "Las desmetilasas de la histona H3K4 son esenciales en el desarrollo y la diferenciación". Biochem. Cell Biol . 85 (4): 435–43. doi :10.1139/o07-057. PMID 17713579.
^ abcdefghi Barski A, Cuddapah S, Cui K, Roh TY, Schones DE, Wang Z, Wei G, Chepelev I, Zhao K (mayo de 2007). "Perfiles de alta resolución de metilaciones de histonas en el genoma humano". Cell . 129 (4): 823–37. doi : 10.1016/j.cell.2007.05.009 . PMID 17512414.
^ abc Steger DJ, Lefterova MI, Ying L, Stonestrom AJ, Schupp M, Zhuo D, Vakoc AL, Kim JE, Chen J, Lazar MA, Blobel GA, Vakoc CR (abril de 2008). "El reclutamiento de DOT1L/KMT4 y la metilación de H3K79 están acoplados de forma ubicua con la transcripción génica en células de mamíferos". Mol. Cell. Biol . 28 (8): 2825–39. doi :10.1128/MCB.02076-07. PMC 2293113. PMID 18285465 .
^ abc Koch CM, Andrews RM, Flicek P, Dillon SC, Karaöz U, Clelland GK, Wilcox S, Beare DM, Fowler JC, Couttet P, James KD, Lefebvre GC, Bruce AW, Dovey OM, Ellis PD, Dhami P, Langford CF, Weng Z, Birney E, Carter NP, Vetrie D, Dunham I (junio de 2007). "El panorama de las modificaciones de las histonas en el 1% del genoma humano en cinco líneas celulares humanas". Genome Res . 17 (6): 691–707. doi :10.1101/gr.5704207. PMC 1891331 . PMID 17567990.
^ Creyghton, MP (diciembre de 2010). "La histona H3K27ac separa los potenciadores activos de los equilibrados y predice el estado de desarrollo". Proc Natl Acad Sci USA . 107 (50): 21931–6. doi : 10.1073/pnas.1016071107 . PMC 3003124 . PMID 21106759.
^ Pradeepa, Madapura M.; Grimes, Graeme R.; Kumar, Yatendra; Olley, Gabrielle; Taylor, Gillian CA; Schneider, Robert; Bickmore, Wendy A. (18 de abril de 2016). "La acetilación del dominio globular de la histona H3 identifica una nueva clase de potenciadores". Nature Genetics . 48 (6): 681–686. doi :10.1038/ng.3550. ISSN 1546-1718. PMC 4886833 . PMID 27089178.
^ Liang, G (2004). "Localización distinta de la acetilación de la histona H3 y la metilación de H3-K4 en los sitios de inicio de la transcripción en el genoma humano". Proc. Natl. Sci. USA . 101 (19): 7357–7362. Bibcode :2004PNAS..101.7357L. doi : 10.1073/pnas.0401866101 . PMC 409923 . PMID 15123803.
^ Jeronimo, Célia; Poitras, Christian; Robert, François (30 de julio de 2019). "El reciclaje de histonas por FACT y Spt6 durante la transcripción previene la alteración de las modificaciones de las histonas". Cell Reports . 28 (5): 1206–1218.e8. doi : 10.1016/j.celrep.2019.06.097 . PMID 31365865.
^ Wang Z, Zang C, Rosenfeld JA, Schones DE, Barski A, Cuddapah S, et al. (2008). "Patrones combinatorios de acetilaciones y metilaciones de histonas en el genoma humano". Nat Genet . 40 (7): 897–903. doi :10.1038/ng.154. PMC 2769248 . PMID 18552846.
^ Taylor BC, Young NL (10 de febrero de 2021). "Combinaciones de modificaciones postraduccionales de histonas". Revista bioquímica . 487 (3): 511–532. doi :10.1042/BCJ20200170. PMID 33567070.
^ Wang M, Mok MW, Harper H, Lee WH, Min J, Knapp S, Oppermann U, Marsden B, Schapira M (24 de agosto de 2010). "Genómica estructural del reconocimiento de la cola de histonas". Bioinformática . 26 (20): 2629–2630. doi :10.1093/bioinformatics/btq491. PMC 2951094 . PMID 20739309.
Enlaces externos
Modificaciones de histonas en Cellsignal.com con función y referencias adjuntas
Hoja de descripción general del código de histonas
