La sustitución de acilo nucleófilo describe una clase de reacciones de sustitución que involucran nucleófilos y compuestos de acilo . En este tipo de reacción, un nucleófilo, como un alcohol , una amina o un enolato , desplaza el grupo saliente de un derivado acilo, como un haluro , anhídrido o éster de ácido . El producto resultante es un compuesto que contiene carbonilo en el que el nucleófilo ha tomado el lugar del grupo saliente presente en el derivado acilo original. Debido a que los derivados acilo reaccionan con una amplia variedad de nucleófilos, y debido a que el producto puede depender del tipo particular de derivado acilo y nucleófilo involucrado, se pueden usar reacciones de sustitución de acilo nucleófilo para sintetizar una variedad de productos diferentes.
Los compuestos carbonílicos reaccionan con los nucleófilos mediante un mecanismo de adición: el nucleófilo ataca el carbono carbonilo, formando un intermedio tetraédrico . Esta reacción puede acelerarse mediante condiciones ácidas , que hacen que el carbonilo sea más electrófilo , o condiciones básicas , que proporcionan un nucleófilo más aniónico y por tanto más reactivo. El intermediario tetraédrico en sí puede ser un alcohol o alcóxido , dependiendo del pH de la reacción.
El intermedio tetraédrico de un compuesto acilo contiene un sustituyente unido al carbono central que puede actuar como grupo saliente . Después de que se forma el intermedio tetraédrico, colapsa, recreando el enlace carbonilo C=O y expulsando el grupo saliente en una reacción de eliminación . Como resultado de este proceso de adición/eliminación de dos pasos, el nucleófilo ocupa el lugar del grupo saliente en el compuesto carbonílico a través de un estado intermedio que no contiene carbonilo. Ambos pasos son reversibles y, como resultado, las reacciones de sustitución de acilo nucleófilo son procesos de equilibrio. [1] [ cita completa necesaria ] Debido a que el equilibrio favorecerá al producto que contiene el mejor nucleófilo, el grupo saliente debe ser un nucleófilo comparativamente pobre para que una reacción sea práctica.
En condiciones ácidas, el grupo carbonilo del compuesto acilo 1 está protonado, lo que lo activa hacia el ataque nucleofílico. En el segundo paso, el carbonilo protonado 2 es atacado por un nucleófilo (H-Z) para dar el intermedio tetraédrico 3 . La transferencia de protones del nucleófilo (Z) al grupo saliente (X) da 4 , que luego colapsa para expulsar el grupo saliente protonado (H-X), dando lugar al compuesto carbonílico protonado 5 . La pérdida de un protón da el producto de sustitución, 6 . Debido a que el último paso implica la pérdida de un protón, las reacciones de sustitución de acilo nucleófilas se consideran catalíticas en ácido. También tenga en cuenta que en condiciones ácidas, un nucleófilo normalmente existirá en su forma protonada (es decir, H-Z en lugar de Z- ) .
En condiciones básicas , un nucleófilo (Nuc) ataca el grupo carbonilo del compuesto acilo 1 para dar alcóxido tetraédrico intermedio 2 . El intermedio colapsa y expulsa el grupo saliente (X) para dar el producto de sustitución 3 . Si bien las reacciones de sustitución de acilo nucleófilas pueden ser catalizadas por bases, la reacción no ocurrirá si el grupo saliente es una base más fuerte que el nucleófilo (es decir, el grupo saliente debe tener un p K a mayor que el nucleófilo). A diferencia de los procesos catalizados por ácidos, tanto el nucleófilo como el grupo saliente existen como aniones en condiciones básicas.
Este mecanismo está respaldado por experimentos de etiquetado de isótopos . Cuando el propionato de etilo con un grupo etoxi marcado con oxígeno 18 se trata con hidróxido de sodio (NaOH), el marcador de oxígeno 18 está completamente ausente en el ácido propiónico y se encuentra exclusivamente en el etanol . [2]
Hay cinco tipos principales de derivados acilo. Los haluros de ácido son los más reactivos hacia los nucleófilos, seguidos de los anhídridos , ésteres y amidas . Los iones carboxilato esencialmente no reaccionan ante la sustitución nucleofílica, ya que no poseen ningún grupo saliente. La reactividad de estas cinco clases de compuestos cubre una amplia gama; las velocidades de reacción relativas de los cloruros de ácido y las amidas difieren en un factor de 10 13 . [3]
Un factor importante para determinar la reactividad de los derivados acilo es la capacidad del grupo saliente, que está relacionada con la acidez. Las bases débiles son mejores grupos salientes que las bases fuertes; una especie con un ácido conjugado fuerte (por ejemplo, ácido clorhídrico ) será un mejor grupo saliente que una especie con un ácido conjugado débil (por ejemplo, ácido acético ). Por tanto, el ion cloruro es un mejor grupo saliente que el ion acetato . La reactividad de los compuestos acilo hacia los nucleófilos disminuye a medida que aumenta la basicidad del grupo saliente, como muestra la tabla. [4]
Otro factor que influye en la determinación de la reactividad de los compuestos acilo es la resonancia . Las amidas exhiben dos formas de resonancia principales. Ambos contribuyen de manera importante a la estructura general, hasta el punto de que el enlace amida entre el carbono carbonilo y el nitrógeno amida tiene un carácter de doble enlace significativo . La barrera de energía para la rotación alrededor de un enlace amida es de 75 a 85 kJ/mol (18 a 20 kcal/mol), mucho mayor que los valores observados para los enlaces simples normales. Por ejemplo, el enlace C-C del etano tiene una barrera energética de sólo 12 kJ/mol (3 kcal/mol). [3] Una vez que un nucleófilo ataca y se forma un intermedio tetraédrico, se pierde el efecto de resonancia energéticamente favorable. Esto ayuda a explicar por qué las amidas son uno de los derivados acilo menos reactivos. [4]
Los ésteres exhiben menos estabilización de resonancia que las amidas, por lo que la formación de un intermedio tetraédrico y la posterior pérdida de resonancia no son tan desfavorables desde el punto de vista energético. Los anhídridos experimentan una estabilización de resonancia aún más débil, ya que la resonancia se divide entre dos grupos carbonilo y son más reactivos que los ésteres y las amidas. En los haluros de ácido hay muy poca resonancia, por lo que la penalización energética por formar un intermedio tetraédrico es pequeña. Esto ayuda a explicar por qué los haluros de ácido son los derivados de acilo más reactivos. [4]
Muchas reacciones de sustitución de acilo nucleófilas implican la conversión de un derivado de acilo en otro. En general, las conversiones entre derivados de acilo deben proceder de un compuesto relativamente reactivo a uno menos reactivo para que sean prácticas; un cloruro de ácido se puede convertir fácilmente en un éster, pero convertir un éster directamente en un cloruro de ácido es esencialmente imposible. Al convertir entre derivados acilo, el producto siempre será más estable que el compuesto de partida.
También son posibles reacciones de sustitución de acilo nucleófilas que no implican interconversión entre derivados de acilo. Por ejemplo, las amidas y los ácidos carboxílicos reaccionan con los reactivos de Grignard para producir cetonas. Aquí se presenta una descripción general de las reacciones en las que puede participar cada tipo de derivado acilo.
Los haluros de ácido son los derivados de acilo más reactivos y pueden convertirse fácilmente en cualquiera de los demás. Los haluros de ácido reaccionarán con los ácidos carboxílicos para formar anhídridos. Si la estructura del ácido y del cloruro de ácido es diferente, el producto es un anhídrido mixto. Primero, el ácido carboxílico ataca al cloruro de ácido ( 1 ) para dar el intermedio tetraédrico 2 . El intermedio tetraédrico colapsa, expulsando iones cloruro como grupo saliente y formando especies de oxonio 3 . La desprotonación da el anhídrido mixto, 4 , y un equivalente de HCl.
Los alcoholes y las aminas reaccionan con los haluros de ácido para producir ésteres y amidas , respectivamente, en una reacción conocida formalmente como reacción de Schotten-Baumann . [5] Los haluros de ácido se hidrolizan en presencia de agua para producir ácidos carboxílicos, pero este tipo de reacción rara vez es útil, ya que los ácidos carboxílicos se usan típicamente para sintetizar haluros de ácido. La mayoría de las reacciones con haluros de ácido se llevan a cabo en presencia de una base no nucleófila, como la piridina , para neutralizar el ácido hidrohálico que se forma como subproducto.
Los haluros de ácido reaccionarán con nucleófilos de carbono, como Grignards y enolatos , aunque pueden resultar mezclas de productos. Si bien un nucleófilo de carbono reaccionará primero con el haluro de ácido para producir una cetona, la cetona también es susceptible al ataque nucleofílico y puede convertirse en un alcohol terciario. Por ejemplo, cuando se trata cloruro de benzoilo ( 1 ) con dos equivalentes de un reactivo de Grignard, como bromuro de metilmagnesio (MeMgBr), se obtiene 2-fenil-2-propanol ( 3 ) con un rendimiento excelente. Aunque la acetofenona ( 2 ) es un intermediario en esta reacción, es imposible aislarla porque reacciona con un segundo equivalente de MeMgBr rápidamente después de formarse. [6]
A diferencia de la mayoría de los otros nucleófilos de carbono, los dialquilcupratos de litio (a menudo llamados reactivos de Gilman ) pueden agregarse a los haluros ácidos solo una vez para producir cetonas. Sin embargo, la reacción entre un haluro de ácido y un reactivo de Gilman no es una reacción de sustitución de acilo nucleófila y se cree que se desarrolla a través de una vía radicalaria. [2] La síntesis de cetonas de Weinreb también se puede utilizar para convertir haluros de ácido en cetonas. En esta reacción, el haluro de ácido se convierte primero en una N-metoxi-N-metilamida, conocida como amida de Weinreb. Cuando un nucleófilo de carbono, como un reactivo de Grignard o de organolitio , se agrega a una amida de Weinreb, el metal es quelado por los oxígenos carbonilo y N-metoxi, lo que evita más adiciones nucleófilas. [7]
En la acilación de Friedel-Crafts , los haluros de ácido actúan como electrófilos para la sustitución aromática electrofílica . Un ácido de Lewis , como el cloruro de zinc (ZnCl 2 ), el cloruro de hierro (III) (FeCl 3 ) o el cloruro de aluminio (AlCl 3 ), se coordina con el halógeno del haluro de ácido, activando el compuesto hacia el ataque nucleofílico por parte de un aromático activado . anillo. Para anillos aromáticos especialmente ricos en electrones, la reacción se desarrollará sin ácido de Lewis. [8]
La química de los tioésteres y los haluros de ácido es similar, siendo la reactividad una reminiscencia de la de los cloruros de ácido, pero más suave.
La química de los haluros y anhídridos de ácido es similar. Si bien los anhídridos no se pueden convertir en haluros de ácido, se pueden convertir en los derivados de acilo restantes. Los anhídridos también participan en reacciones de tipo Schotten-Baumann para proporcionar ésteres y amidas a partir de alcoholes y aminas, y el agua puede hidrolizar los anhídridos a sus ácidos correspondientes. Al igual que con los haluros de ácido, los anhídridos también pueden reaccionar con nucleófilos de carbono para proporcionar cetonas y/o alcoholes terciarios, y pueden participar tanto en la acilación de Friedel-Crafts como en la síntesis de cetonas de Weinreb. [8] Sin embargo, a diferencia de los haluros de ácido, los anhídridos no reaccionan con los reactivos de Gilman. [2]
La reactividad de los anhídridos se puede aumentar utilizando una cantidad catalítica de N,N-dimetilaminopiridina o DMAP. La piridina también se puede utilizar para este fin y actúa mediante un mecanismo similar. [5]
Primero, DMAP ( 2 ) ataca el anhídrido ( 1 ) para formar un intermedio tetraédrico, que colapsa para eliminar un ion carboxilato para dar la amida 3 . Esta amida intermedia está más activada hacia el ataque nucleofílico que el anhídrido original, porque la dimetilaminopiridina es un mejor grupo saliente que un carboxilato. En la última serie de pasos, un nucleófilo (Nuc) ataca a 3 para dar otro intermedio tetraédrico. Cuando este intermedio colapsa para dar el producto 4 , el grupo piridina se elimina y se restablece su aromaticidad, una poderosa fuerza impulsora y la razón por la cual el compuesto de piridina es un mejor grupo saliente que un ion carboxilato.
Los ésteres son menos reactivos que los haluros y anhídridos de ácido. Como ocurre con los derivados de acilo más reactivos, pueden reaccionar con amoníaco y aminas primarias y secundarias para dar amidas, aunque este tipo de reacción no se utiliza con frecuencia, ya que los haluros ácidos dan mejores rendimientos. Los ésteres se pueden convertir en otros ésteres en un proceso conocido como transesterificación . La transesterificación puede ser catalizada por un ácido o por una base e implica la reacción de un éster con un alcohol. Desafortunadamente, debido a que el grupo saliente también es un alcohol, las reacciones directa e inversa a menudo ocurrirán a velocidades similares. El uso de un gran exceso del alcohol reactivo o la eliminación del alcohol del grupo saliente (por ejemplo, mediante destilación ) impulsará la reacción hacia su finalización, de acuerdo con el principio de Le Chatelier . [9]
La hidrólisis de ésteres catalizada por ácido también es un proceso de equilibrio, esencialmente lo contrario de la reacción de esterificación de Fischer . Debido a que un alcohol (que actúa como grupo saliente) y el agua (que actúa como nucleófilo) tienen valores de p K a similares , las reacciones directa e inversa compiten entre sí. Al igual que en la transesterificación, utilizar un gran exceso de reactivo (agua) o eliminar uno de los productos (el alcohol) puede promover la reacción directa.
La hidrólisis básica de ésteres, conocida como saponificación , no es un proceso de equilibrio; En la reacción se consume un equivalente completo de base, lo que produce un equivalente de alcohol y un equivalente de una sal carboxilato. La saponificación de ésteres de ácidos grasos es un proceso de importancia industrial, utilizado en la producción de jabón. [9]
Los ésteres pueden sufrir una variedad de reacciones con los nucleófilos de carbono. Al igual que con los haluros y anhídridos de ácido, reaccionarán con un exceso de reactivo de Grignard para dar alcoholes terciarios. Los ésteres también reaccionan fácilmente con los enolatos . En la condensación de Claisen , un enolato de un éster ( 1 ) atacará al grupo carbonilo de otro éster ( 2 ) para dar el intermedio tetraédrico 3 . El intermedio colapsa, expulsando un alcóxido (R'O − ) y produciendo β-ceto éster 4 .
También son posibles las condensaciones cruzadas de Claisen, en las que el enolato y el nucleófilo son ésteres diferentes. Una condensación de Claisen intramolecular se llama condensación de Dieckmann o ciclación de Dieckmann, ya que puede usarse para formar anillos. Los ésteres también pueden sufrir condensaciones con cetonas y enolatos de aldehído para dar compuestos β-dicarbonilo. [10] Un ejemplo específico de esto es el reordenamiento de Baker-Venkataraman , en el que una orto -aciloxicetona aromática sufre una sustitución acilo nucleofílica intramolecular y un reordenamiento posterior para formar una β-dicetona aromática. [11] El reordenamiento de Chan es otro ejemplo de un reordenamiento resultante de una reacción de sustitución de acilo nucleófila intramolecular.
Debido a su baja reactividad, las amidas no participan en tantas reacciones de sustitución nucleofílica como otros derivados acilo. Las amidas son estables al agua y aproximadamente 100 veces más estables a la hidrólisis que los ésteres. [3] Sin embargo, las amidas pueden hidrolizarse a ácidos carboxílicos en presencia de un ácido o una base. La estabilidad de los enlaces amida tiene implicaciones biológicas, ya que los aminoácidos que forman las proteínas están unidos por enlaces amida. Los enlaces amida son lo suficientemente resistentes a la hidrólisis para mantener la estructura de las proteínas en ambientes acuosos , pero son lo suficientemente susceptibles como para romperse cuando sea necesario. [3]
Las amidas primarias y secundarias no reaccionan favorablemente con los nucleófilos de carbono. Los reactivos de Grignard y los organolitios actuarán como bases en lugar de nucleófilos y simplemente desprotonarán la amida. Las amidas terciarias no experimentan este problema y reaccionan con los nucleófilos de carbono para dar cetonas ; el anión amida (NR 2 − ) es una base muy fuerte y, por tanto, un grupo saliente muy pobre, por lo que el ataque nucleofílico sólo ocurre una vez. Cuando se hace reaccionar con nucleófilos de carbono, se puede usar N , N -dimetilformamida (DMF) para introducir un grupo formilo . [12]
Aquí, el fenillitio 1 ataca al grupo carbonilo de DMF 2 , dando lugar al intermedio tetraédrico 3 . Debido a que el anión dimetilamida es un grupo saliente deficiente, el intermedio no colapsa y no ocurre otra adición nucleofílica. Tras un tratamiento ácido, el alcóxido se protona para dar 4 , luego la amina se protona para dar 5 . La eliminación de una molécula neutra de dimetilamina y la pérdida de un protón dan benzaldehído, 6 .
Los ácidos carboxílicos no son especialmente reactivos hacia la sustitución nucleofílica, aunque pueden convertirse en otros derivados acilo. La conversión de un ácido carboxílico en una amida es posible, pero no sencilla. En lugar de actuar como nucleófilo, una amina reaccionará como una base en presencia de un ácido carboxílico para dar la sal carboxilato de amonio . Calentar la sal por encima de 100 °C expulsará el agua y conducirá a la formación de la amida. Este método de síntesis de amidas es importante desde el punto de vista industrial y también tiene aplicaciones de laboratorio. [13] En presencia de un catalizador ácido fuerte, los ácidos carboxílicos pueden condensarse para formar anhídridos ácidos. Sin embargo, la condensación produce agua, que puede hidrolizar el anhídrido nuevamente a los ácidos carboxílicos de partida. Por tanto, la formación del anhídrido mediante condensación es un proceso de equilibrio.
En condiciones catalizadas por ácido, los ácidos carboxílicos reaccionarán con alcoholes para formar ésteres mediante la reacción de esterificación de Fischer , que también es un proceso de equilibrio. Alternativamente, se puede utilizar diazometano para convertir un ácido en un éster. Si bien las reacciones de esterificación con diazometano a menudo dan rendimientos cuantitativos, el diazometano sólo es útil para formar ésteres metílicos. [13]
El cloruro de tionilo se puede utilizar para convertir ácidos carboxílicos en sus correspondientes cloruros de acilo. Primero, el ácido carboxílico 1 ataca al cloruro de tionilo y el ion cloruro lo abandona. El ion oxonio 2 resultante se activa hacia el ataque nucleofílico y tiene un buen grupo saliente, lo que lo distingue de un ácido carboxílico normal. En el siguiente paso, 2 es atacado por el ion cloruro para dar el intermedio tetraédrico 3 , un clorosulfito. El intermedio tetraédrico colapsa con la pérdida de dióxido de azufre y ion cloruro, dando cloruro de acilo 4 protonado . El ion cloruro puede eliminar el protón del grupo carbonilo, dando el cloruro de acilo 5 con una pérdida de HCl .
El cloruro de fósforo (III) (PCl 3 ) y el cloruro de fósforo (V) (PCl 5 ) también convertirán los ácidos carboxílicos en cloruros ácidos, mediante un mecanismo similar. Un equivalente de PCl 3 puede reaccionar con tres equivalentes de ácido, produciendo un equivalente de H 3 PO 3 , o ácido fosfórico , además del cloruro de ácido deseado. El PCl 5 reacciona con ácidos carboxílicos en una proporción de 1:1 y produce oxicloruro de fósforo (V) (POCl 3 ) y cloruro de hidrógeno (HCl) como subproductos.
Los ácidos carboxílicos reaccionan con reactivos de Grignard y organolitios para formar cetonas. El primer equivalente de nucleófilo actúa como base y desprotona el ácido. Un segundo equivalente atacará el grupo carbonilo para crear un dianión alcóxido geminal , que se protona durante el procesamiento para dar el hidrato de una cetona. Debido a que la mayoría de los hidratos de cetonas son inestables en relación con sus cetonas correspondientes, el equilibrio entre los dos se desplaza fuertemente a favor de la cetona. Por ejemplo, la constante de equilibrio para la formación de hidrato de acetona a partir de acetona es sólo 0,002. El grupo carboxílico es el más ácido de los compuestos orgánicos. [14]