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Portador mitocondrial

Los transportadores mitocondriales son proteínas de la familia de transportadores de solutos 25 que transfieren moléculas a través de las membranas de las mitocondrias . [1] Los portadores mitocondriales también se clasifican en la base de datos de clasificación de transportadores. La superfamilia de portadores mitocondriales ( MC ) se ha ampliado para incluir tanto la familia de portadores mitocondriales ( MC ) original (TC# 2.A.29) como la familia de fusión de membrana interna/externa mitocondrial (MMF) (TC# 1.N.6 ). ). [2]

Filogenia

Los miembros de la familia MC (SLC25) (TC# 2.A.29) se encuentran exclusivamente en orgánulos eucarióticos, aunque están codificados nuclearmente. La mayoría se encuentran en las mitocondrias, pero algunos se encuentran en los peroxisomas de los animales, en los hidrogenosomas de los hongos anaeróbicos y en los amiloplastos de las plantas.

SLC25 es la familia de transportadores de solutos más grande en humanos. Se han identificado 53 miembros en el genoma humano, 58 en A. thaliana y 35 en S. cerevisiae . Se desconocen las funciones de aproximadamente el 30% de las proteínas SLC25 humanas, pero la mayoría de los homólogos de levadura han sido identificados funcionalmente. [3] [4] Ver TCDB para asignaciones funcionales.

Función

Muchas proteínas MC catalizan preferentemente el intercambio de un soluto por otro ( antipuerto ). Se ha encontrado una variedad de estas proteínas transportadoras de sustrato , que participan en la transferencia de energía, en las membranas internas de las mitocondrias y otros orgánulos eucarióticos como el peroxisoma y facilitan el transporte de iones inorgánicos, nucleótidos, aminoácidos, cetoácidos y cofactores a través de la membrana. [5] [6] [7] [8] Estas proteínas incluyen:

Los aspectos funcionales de estas proteínas, incluido el transporte de metabolitos, han sido revisados ​​por el Dr. Ferdinando Palmieri y el Dr. Ciro Leonardo Pierri (2010). [12] [13] [14] Palmieri et al. revisan las enfermedades causadas por defectos de los portadores mitocondriales. (2008) y Gutiérrez-Aguilar y Baines 2013. [15] [16] Las mutaciones de genes portadores mitocondriales implicados en funciones mitocondriales distintas de la fosforilación oxidativa son responsables de la deficiencia de carnitina/acilcarnitina, síndrome de HHH , deficiencia de isoforma 2 de aspartato/glutamato, Microcefalia amish y epilepsia mioclónica neonatal. Estos trastornos se caracterizan por disfunciones metabólicas específicas, que dependen del papel fisiológico del portador afectado en el metabolismo intermediario. Los defectos de los portadores mitocondriales que suministran a las mitocondrias los sustratos de la fosforilación oxidativa, el fosfato inorgánico y el ADP, son responsables de enfermedades caracterizadas por una producción defectuosa de energía. [15] Se han identificado y analizado los residuos implicados en la unión del sustrato en el medio del transportador y en la activación. [8]

Estructura

Las permeasas de la familia MC (la familia SLC25 humana) poseen seis hélices α transmembrana . Las proteínas tienen un tamaño bastante uniforme de unos 300 residuos. Surgieron por triplicación intragénica en tándem en la que un elemento genético que codificaba dos llaves daba lugar a uno que codificaba seis llaves. [17] Este evento puede haber ocurrido hace menos de 2 mil millones de años, cuando las mitocondrias desarrollaron por primera vez sus funciones endosimbióticas especializadas dentro de las células eucariotas. [18] Los miembros de la familia MC son monómeros funcionales y estructurales, aunque los primeros informes indicaron que son dímeros. [3] [4]

La mayoría de las proteínas MC contienen una estructura primaria que exhibe tres repeticiones, cada una de aproximadamente 100 residuos de aminoácidos de longitud, y tanto los extremos N como C miran al espacio intermembrana . Todos los portadores contienen una secuencia común, denominada motivo MCF, en cada región repetida, con alguna variación en una o dos secuencias distintivas. [1]

Entre los miembros de la familia de portadores mitocondriales que se han identificado, es el portador de ADP/ATP (AAC; TC# 2.A.29.1.1) el responsable de importar ADP a las mitocondrias y exportar ATP fuera de las mitocondrias y al citosol después de la síntesis. [19] La AAC es una proteína integral de membrana que se sintetiza sin una presecuencia escindible, pero que en cambio contiene información de direccionamiento interna. [20] Consta de una estructura en forma de cesta con seis hélices transmembrana que están inclinadas respecto a la membrana, 3 de ellas "retorcidas" debido a la presencia de residuos de prolilo . [1]

Es probable que los residuos que son importantes para el mecanismo de transporte sean simétricos, mientras que los residuos implicados en la unión del sustrato serán asimétricos, lo que refleja la asimetría de los sustratos. Al calificar la simetría de los residuos en las repeticiones de la secuencia, Robinson et al. (2008) identificaron los sitios de unión de sustratos y las redes de puentes salinos que son importantes para el transporte. Los análisis de simetría proporcionan una evaluación del papel de los residuos y proporcionan pistas sobre las identidades químicas de los sustratos de transportadores no caracterizados. [21]

Hay estructuras del transportador mitocondrial de ADP/ATP en dos estados diferentes. Uno es el estado citoplasmático, inhibido por el carboxyatractilósido , en el que el sitio de unión del sustrato es accesible al espacio intermembrana, que confluye con el citosol, es decir, el portador de ADP/ATP mitocondrial bovino PDB : 1OKC ​/ PDB : 2C3E ​, [22 ] [23] el portador de ADP/ATP de levadura Aac2p PDB : 4C9G ​/ PDB : 4C9H ​, [24] el portador de ADP/ATP de levadura Aac3p PDB : 4C9J ​/ PDB : 4C9Q ​, [24] Otro es el estado de la matriz, inhibido por el ácido bongkrekic , en el que el sitio de unión del sustrato es accesible a la matriz mitocondrial, es decir, el portador mitocondrial de ADP/ATP fúngico PDB : 6GCI . [25] Además, existen estructuras de los dominios reguladores de calcio del portador mitocondrial ATP-Mg/Pi en el estado unido a calcio PDB : 4ZCU ​/ PDB : 4N5X ​[ 26] [27] y portadores mitocondriales de aspartato/glutamato en diferentes estados regulatorios PDB : 4P5X ​/ PDB : 4P60 ​/ PDB : 4P5W ​. [28]

Sustratos

Los transportadores mitocondriales transportan aminoácidos , cetoácidos , nucleótidos , iones inorgánicos y cofactores a través de la membrana interna mitocondrial . Los transportadores constan de seis hélices alfa transmembrana con triple pseudosimetría. [29]

Los sustratos transportados de los miembros de la familia MC pueden unirse al fondo de la cavidad y la translocación da como resultado una transición transitoria de una conformación de "hoyo" a una de "canal". [30] Un inhibidor de la AAC, el carboxyatractilósido, probablemente se une al lugar donde se une el ADP, en la fosa de la superficie exterior, bloqueando así el ciclo de transporte. Se cree que otro inhibidor, el ácido bongkrékico , estabiliza una segunda conformación, con la fosa mirando hacia la matriz. En esta conformación, el inhibidor puede unirse al sitio de unión de ATP. Se han propuesto funciones funcionales y estructurales para los residuos en los TMS. [31] [32] La firma del portador mitocondrial, Px[D/E]xx[K/R], de los portadores probablemente esté involucrada tanto en la biogénesis como en la actividad de transporte de estas proteínas. [33] Se ha identificado un homólogo en el genoma del mimivirus y se ha demostrado que es un transportador de dATP y dTTP. [34]

Ejemplos de compuestos transportados incluyen:

Ejemplos

Las proteínas humanas que contienen este dominio incluyen:

La levadura Ugo1 es un ejemplo de la familia MMF, pero esta proteína no tiene un ortólogo humano.

Referencias

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