El pico y la onda es un patrón del electroencefalograma (EEG) que se observa típicamente durante las crisis epilépticas . Una descarga de picos y ondas es un patrón de EEG regular, simétrico y generalizado que se observa particularmente durante la epilepsia de ausencia , también conocida como epilepsia "pequeño mal". [1] Los mecanismos básicos que subyacen a estos patrones son complejos e involucran parte de la corteza cerebral , la red talamocortical y mecanismos neuronales intrínsecos. [2]
El primer patrón de puntas y ondas fue registrado a principios del siglo XX por Hans Berger . Muchos aspectos del patrón todavía se están investigando y descubriendo, y muchos todavía son inciertos. El patrón de puntas y ondas se investiga con mayor frecuencia en la epilepsia de ausencia, pero es común en varias epilepsias, como el síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) y el síndrome de Ohtahara . Los fármacos antiepilépticos (FAE) se recetan habitualmente para tratar las crisis epilépticas y se están descubriendo otros nuevos con menos efectos adversos. Hoy en día, la mayor parte de la investigación se centra en el origen de la descarga bilateral generalizada de picos y ondas. Una propuesta sugiere que un bucle talamocortical (TC) está involucrado en las oscilaciones de iniciación de picos y ondas. Aunque existen varias teorías, el uso de modelos animales ha proporcionado nuevos conocimientos sobre la descarga de picos y ondas en humanos. [3]
La historia de la epilepsia generalizada con crisis de ausencia se remonta al siglo XVIII; sin embargo, el inventor del electroencefalograma (EEG), Hans Berger , registró el primer EEG de una crisis de ausencia en la década de 1920, lo que abrió el camino para la noción general de pico- Electrofisiología de ondas y. Su primer registro de un EEG humano se realizó en 1924 utilizando un galvanómetro, pero sus resultados fueron muy burdos y mostraron oscilaciones pequeñas e indefinidas. Continuó perfeccionando su técnica y aumentando la sensibilidad del galvanómetro, en el que acumuló muchos EEG de individuos con y sin un mal funcionamiento o trastorno cerebral. Entre los examinados se encontraban pacientes con epilepsia, demencia y tumores cerebrales. [4] Hans Berger publicó sus hallazgos en 1933, sin embargo, sus resultados no dieron una caracterización definitiva del patrón general de EEG observado durante un ataque epiléptico. En 1935, FA Gibbs, H. Davis y WG Lennox proporcionaron una descripción clara de los patrones de picos y ondas del EEG durante una crisis epiléptica de pequeño mal. [5] Una grabación intracelular realizada por DA Pollen en 1964 reveló que el aspecto de "pico" del fenómeno estaba asociado con la activación neuronal y el aspecto de "onda" estaba asociado con la hiperpolarización. [6]
El patrón de puntas y ondas que se observa durante una crisis de ausencia es el resultado de una activación sincrónica bilateral de neuronas que van desde la neocorteza (parte de la corteza cerebral ) hasta el tálamo , a lo largo de la red talamocortical. [2] El “pico” del EEG del complejo de pico y onda corresponde a la despolarización del potencial de membrana neuronal, también llamado cambio despolarizante paroxístico (PDS). La comprensión inicial detrás del mecanismo del PDS fue que era causado por un EPSP ( potencial postsináptico excitador ) muy grande en ausencia de inhibición sináptica, que transmitía los potenciales de acción en las neuronas al desencadenar la activación de canales dependientes de voltaje. Los canales de sodio dependientes de voltaje provocan una corriente transitoria de sodio en la célula, lo que genera el potencial de acción . Los canales de calcio dependientes de voltaje también tienen algún efecto sobre la despolarización de la célula, pero el efecto es mínimo en comparación con los canales de sodio. Sin embargo, la creciente concentración de calcio intracelular conduce a una mayor activación de los canales de potasio activados por calcio . Estos canales de potasio activados por calcio, junto con los canales de potasio dependientes de voltaje , contribuyen a la repolarización e hiperpolarización de la membrana. En una crisis epiléptica, hay períodos de despolarización sostenida, que provocan una serie de potenciales de acción seguidos de una fase de repolarización e hiperpolarización. El tren de potenciales de acción constituye la fase de “pico”, y la repolarización y la hiperpolarización constituyen la fase de “onda”. [7]
Aunque existe evidencia de la generación de un EPSP grande, muchos estudios han demostrado que la inhibición sináptica sigue siendo funcional durante la generación de estos tipos de cambios despolarizantes paroxísticos. [8] [9] Además, se ha demostrado que una disminución en la actividad inhibidora no afecta el encendido neocortical. [10] Por lo tanto, la teoría de que la actividad de picos y ondas es causada por un EPSP gigante debido a la disminución o ausencia de IPSP ( potenciales postsinápticos inhibidores ) no se acepta como un mecanismo general para la actividad epiléptica. Muchos estudios han demostrado que la señalización postsináptica inhibidora en realidad aumenta durante estos ataques epilépticos. [9] La activación de los receptores postsinápticos GABA A conduce a un aumento de la concentración de cloruro intracelular, que en situaciones no epilépticas conduciría a un IPSP. Sin embargo, en los cambios despolarizantes relacionados con las convulsiones, hay una activación sustancial de los receptores postsinápticos GABA A , lo que conduce a una concentración aún mayor de cloruro intracelular. Este cambio en el gradiente de concentración de iones hace que la corriente inhibidora de GABA A supere el potencial de inversión , lo que provoca una salida de iones de cloruro. Esto conduce a una amplitud disminuida o incluso a una polaridad invertida de los IPSP. [7]
Los receptores metabotrópicos de glutamato ( mGluR ) en la red talamocortical también han demostrado desempeñar algún papel en la generación de descargas de picos y ondas (SWD) asociadas con la epilepsia de ausencia. Los diferentes subtipos de receptores mGlu tienen un papel modulador de la transmisión sináptica excitatoria o inhibidora. Existen hipótesis contradictorias sobre la función de los numerosos receptores mGlu con respecto a las crisis epilépticas; sin embargo, el papel del receptor mGlu4 es indiscutible en la generación de SWD, como se muestra en modelos animales. [11] En un estudio, ratones knockout que carecían de receptores mGlu4 mostraron una alteración de la liberación de glutamato y GABA en la red talamocortical y fueron resistentes a las crisis de ausencia inducidas por dosis bajas de pentilentetrazol . [12] Otro estudio demostró que la inyección bilateral de un antagonista del receptor mGlu4 en el nRT ( núcleo reticular talámico ) de ratones normales protegía contra las convulsiones inducidas por pentilentetrazol. [12] Además, las ratas WAG/Rij muestran una mayor expresión de los receptores mGlu4 en la nRT en comparación con un grupo de control de ratas normales. [13] Estos estudios muestran que un aumento en la expresión y/o actividad de los receptores mGlu4 se asocia con descargas de picos y ondas que se observan en las crisis de ausencia. Este vínculo entre los receptores mGlur4 y los SWD ha llevado a la búsqueda de un antagonista selectivo del receptor mGlu4 (que bloqueará estos receptores) como un posible nuevo fármaco para el tratamiento de la epilepsia de ausencia. [11]
El uso de modelos animales, como los gatos, para estudiar las descargas de picos y ondas ha proporcionado datos útiles para estudiar la epilepsia en humanos. Un método para inducir una convulsión en un gato es inyectar penicilina en la región cortical del cerebro. Las descargas de picos y ondas que se observan en la epilepsia felina generalizada por penicilina (FGPE) son muy similares a las descargas de picos y ondas de una crisis de ausencia humana. [14] El uso de ratas también ha sido un método común para estudiar el fenómeno de picos y ondas. Las ratas con epilepsia de ausencia genética de Estrasburgo (GAERS) y las ratas endogámicas Wistar Albino Glaxo de Rijswijk (WAG/Rij) son las dos principales cepas de ratas que se han utilizado en los estudios. Las ratas de estas dos cepas muestran crisis de ausencia espontáneas que consisten en la típica actividad de picos y ondas observada en un EEG. [1] Los modelos genéticos de ratas han proporcionado datos que muestran que la expresión de las crisis de ausencia implica tanto las redes talámicas como las corticales. En ambos modelos, los datos electrofisiológicos mostraron que las puntas y ondas se inician en la corteza somatosensorial y luego se propagan rápidamente a la corteza motora y a los núcleos talámicos. [15] [16] Usando grabaciones intracelulares in vivo, se encontró en el GAERS que los picos y ondas se inician en las neuronas de la capa 5/6 de la corteza somatosensorial. Estas neuronas muestran una hiperactividad distintiva asociada con una despolarización de la membrana. Se sugiere que lideren la activación de células corticales distantes durante la descarga epiléptica. [dieciséis]
Otro posible patrón de iniciación probado en ratas sugirió que el bucle talamocortical (TC) está involucrado en el inicio de oscilaciones de picos y ondas bajo ciertas condiciones. En este estudio, las neuronas talámicas reticulares y de retransmisión de ratas epilépticas y no epilépticas se registraron extracelularmente y se marcaron yuxtacelularmente. [3] Se observó que las oscilaciones medias (5–9 Hz) en ambos tipos de ratas ocurrían aleatoriamente en un patrón no sincronizado en las neuronas reticulares y de relevo. Sin embargo, se observaron descargas espontáneas de picos y ondas en ratas epilépticas cuando las oscilaciones del medio se sincronizaron, lo que sugiere una dependencia de ambas. Sin embargo, dado que las oscilaciones de rango medio sólo se desarrollaron espontáneamente en descargas de picos y ondas, los factores genéticos también parecen contribuir al inicio de oscilaciones sincronizadas. Estos factores genéticos pueden contribuir a las oscilaciones de picos y ondas al disminuir el umbral del potencial de acción en las células reticulares, haciéndolas más excitables y potencialmente más fáciles de iniciar el disparo sincronizado. [3] Otro estudio ha demostrado que estas oscilaciones del medio han dado lugar a descargas de picos y ondas. [17] La actividad de las regiones corticales primaria y secundaria, así como de la corteza insular adyacente , se registraron mediante un EEG y se aplicaron con estimulación eléctrica. Los hallazgos aquí mostraron que el inicio de las descargas de picos y ondas fueron seguidos por oscilaciones de 5 a 9 Hz también en estas regiones corticales. [17]
El Elongator Protein Complex 4 ( ELP4 ) ha sido identificado como un componente clave en la transcripción de genes que regulan el citoesqueleto de actina , la motilidad celular y la migración de neuronas. La investigación sobre ELP4 ha relacionado el gen con un fenotipo de pico agudo centrotemporal . Se han formulado hipótesis de que una mutación en la región no codificante del gen ELP4 puede interferir con la interacción genética mediada por elongo, específicamente durante las etapas de desarrollo de la región cortical. [18] Esta mutación puede ser responsable de una predisposición a las descargas de picos y ondas, así como de otros trastornos del desarrollo neurológico.
Otro estudio reveló que la glucosa también puede ser relevante en la aparición de picos y ondas en ratones que contenían una activación de la mutación humana GABA(A) γ2(R43Q), que se sabe que es un factor genético implicado en la causa. de epilepsia de ausencia. [19] A estos ratones propensos a las crisis de ausencia se les inyectó insulina para reducir los niveles de glucosa en sangre en un 40%. Esta reducción de la glucosa en sangre provocó que se duplicara la aparición de actividad de picos y ondas. De manera similar al efecto de la insulina, el ayuno nocturno, en el que los niveles de glucosa en sangre se redujeron en un 35%, también mostró este doble efecto. Este modelo concluye que los niveles bajos de glucosa podrían ser un desencadenante potencial de crisis de ausencia y podrían ser un factor de riesgo ambiental para los humanos. [19]
Las ráfagas de descargas generalizadas de picos y ondas que duran dos segundos o más se consideran una crisis de ausencia . [20] Las crisis de ausencia son crisis epilépticas generalizadas que se pueden dividir en dos tipos, típicas y atípicas. Las crisis de ausencia típicas y atípicas muestran dos tipos diferentes de patrones de picos y ondas. Las crisis de ausencia típicas se describen mediante patrones generalizados de puntas y ondas en un EEG con una descarga de 2,5 Hz o más. Pueden caracterizarse por un aumento en la sincronización de las descargas en el circuito talamocortical. También pueden caracterizarse por el inicio y la terminación agudos de la convulsión. Las crisis de ausencia atípicas tienen una mayor frecuencia en niños con epilepsia grave que padecen múltiples tipos de convulsiones. El patrón de puntas y ondas que se ve aquí es más irregular que el patrón generalizado y también parece ser más lento. Este patrón irregular se debe a descargas no sincrónicas del circuito talamocortical. El inicio y la terminación de estas crisis de ausencia atípicas parecen ser menos agudos que las crisis de ausencia típicas. [21]
Las encefalopatías epilépticas son un grupo de afecciones que provocan el deterioro de las funciones sensoriales, cognitivas y motoras debido a una actividad epiléptica constante. El síndrome de Lennox-Gastaut (SGL) es una encefalopatía epiléptica infantil caracterizada por convulsiones generalizadas y actividad lenta de picos y ondas mientras está despierto. El LGS es una combinación de ausencias atónicas, convulsiones tónicas, deterioro cognitivo y actividad lenta de picos y ondas en el EEG. Este síndrome suele ser el resultado de un daño cerebral focal, multifocal o difuso y se puede dividir en tipos sintomáticos y criptogénicos. El deterioro cognitivo con actividad pico-onda de alta frecuencia afecta a la mayoría de los pacientes de 2 a 9 años con convulsiones generalizadas. La edad de aparición del LGS es entre 1 y 10 años, entre 2 y 6 años para los casos sintomáticos y entre 5 y 8 años para los casos criptogénicos. Los episodios pueden desencadenarse por modificaciones del tratamiento, que normalmente implican benzodiazepinas, o cambios en las condiciones de vida. [22]
El síndrome de Ohtahara (OS), también conocido como encefalopatía epiléptica infantil temprana (EIEE) con estallido de supresión (SB), es la encefalopatía epiléptica más grave y de desarrollo más temprano en los niños. Este síndrome se caracteriza en un EEG por estallidos de alto voltaje y ondas lentas mezcladas con picos multifocales que se alternan con fases de supresión casi planas. El SB comenzará a disminuir gradualmente a los 3 meses y desaparecerá a los 6 meses. OS pasará al síndrome de West o LGS con la edad. Los espasmos tónicos son las principales convulsiones observadas en el OS. A diferencia del LGS, el patrón de picos y ondas es constante tanto durante el estado de vigilia como durante el sueño. [23] Los síntomas del sistema operativo incluyen: [24]
En el síndrome de puntas y ondas continuas (CSWS), una forma rara de epilepsia relacionada con la edad, los niños de entre tres y siete años presentan descargas continuas de puntas y ondas durante el sueño lento. Este raro trastorno también se denomina encefalopatía con estado epiléptico durante el sueño (ESES) y se encuentra en entre el 0,2% y el 0,5% de todos los casos de epilepsia infantil. Las descargas rara vez resultan en crisis de ausencia, pero se ha encontrado deterioro motor y regresión neurofisiológica en el CSWS. La actividad de picos y ondas ocupa aproximadamente el 85% del sueño con movimientos oculares no rápidos . [25] Este patrón continuo durante el sueño, al igual que otros aspectos de la actividad de picos y ondas, tampoco se comprende completamente. Sin embargo, lo que se plantea como hipótesis es que la red neuronal corticotalámica que participa en los patrones oscilantes del sueño puede comenzar a funcionar como una fuente de descarga patológica. [18]
La recurrencia después de una convulsión solitaria no provocada en niños es aproximadamente del 50%, por lo que el uso de fármacos antiepilépticos (FAE) es muy frecuente. Los DEA tienen como objetivo ralentizar el exceso de disparos, asociado con descargas de picos y ondas, al comienzo de las convulsiones. Pueden provocar reacciones adversas graves a los medicamentos, por lo que los médicos deben conocer la seguridad y admisibilidad de cada medicamento. Estos efectos adversos son una fuente importante de discapacidad, morbilidad y mortalidad. Algunos de los efectos adversos, como los acontecimientos cutáneos, hematológicos y hepáticos graves, suelen requerir la retirada en los niños y suponen una pesada carga para los costes sanitarios. [26]
El bromuro se introdujo como el primer fármaco antiepiléptico hace 150 años. Debido a los efectos adversos mencionados anteriormente, el bromuro no se utiliza actualmente como FAE. La interrupción temprana del tratamiento se producía con demasiada frecuencia y, finalmente, tuvo efectos negativos en varios pacientes. Las opciones de tratamiento actuales incluyen fenitoína , ácido valproico , etosuximida y los nuevos fármacos antiepilépticos. En los últimos 20 años, se han presentado al público 15 nuevos fármacos antiepilépticos con resultados positivos. Estos nuevos FAE tienen como objetivo mejorar el equilibrio coste-beneficio en la terapia con FAE, mejorar los perfiles de tolerabilidad y reducir el potencial de interacción farmacológica. [27] A pesar de estos importantes avances, siempre hay margen de mejora, especialmente en lo que respecta al tratamiento personalizado de personas que han sufrido efectos adversos de los FAE más antiguos. [26] [28]