stringtranslate.com

Paraxantina

La paraxantina , también conocida como 1,7-dimetilxantina, es un metabolito de la teofilina y la teobromina , dos estimulantes conocidos que se encuentran en el café, el té y el chocolate, principalmente en forma de cafeína. Es un miembro de la familia de alcaloides de las xantinas , que incluye la teofilina, la teobromina y la cafeína .

Producción y metabolismo

No se sabe que la paraxantina sea producida por las plantas [1], pero se observa en la naturaleza como un metabolito de la cafeína en animales y algunas especies de bacterias. [2]

La paraxantina es el principal metabolito de la cafeína en humanos y otros animales, como los ratones. [3] Poco después de la ingestión, aproximadamente el 84% de la cafeína se metaboliza en paraxantina por el citocromo P450 hepático , que elimina un grupo metilo de la posición N3 de la cafeína. [4] [5] [6] Después de la formación, la paraxantina se puede descomponer en 7-metilxantina por desmetilación de la posición N1, [7] que posteriormente se desmetila en xantina u oxidada por CYP2A6 y CYP1A2 en ácido 1,7-dimetilúrico. [6] En otra vía, la paraxantina se descompone en 5-acetilamino-6-formilamino-3-metiluracilo a través de la N-acetiltransferasa 2, que luego se descompone en 5-acetilamino-6-amino-3-metiluracilo por descomposición no enzimática. [8] En otra vía, la paraxantina se metaboliza por CYPIA2 formando 1-metil-xantina, que luego puede ser metabolizada por la xantina oxidasa para formar ácido 1-metil-úrico. [8]

Algunas vías de síntesis propuestas para la cafeína utilizan paraxantina como intermediario de derivación. Sin embargo, su ausencia en los ensayos de alcaloides vegetales implica que estos son producidos directamente por las plantas con poca frecuencia, si es que alguna vez lo son. [ cita requerida ]

Farmacología y efectos fisiológicos

Al igual que la cafeína, la paraxantina es un estimulante psicoactivo del sistema nervioso central (SNC) . [2]

Farmacodinamia

Los estudios indican que, de manera similar a la cafeína, el antagonismo simultáneo de los receptores de adenosina [9] es responsable de los efectos estimulantes de la paraxantina. La afinidad de unión de la paraxantina con el receptor de adenosina (21 μM para A1 , 32 μM para A2 A , 4,5 μM para A2 B y >100 para μM para A3 ) es similar o ligeramente más fuerte que la cafeína, pero más débil que la teofilina. [10]

La paraxantina es un inhibidor selectivo de la actividad de la fosfodiesterasa que prefiere cGMP (PDE9) [11] y se plantea la hipótesis de que aumenta la liberación de glutamato y dopamina al potenciar la señalización del óxido nítrico. [12] La activación de una vía de óxido nítrico -cGMP puede ser responsable de algunos de los efectos conductuales de la paraxantina que difieren de los asociados con la cafeína. [13]

La paraxantina es un inhibidor competitivo no selectivo de la fosfodiesterasa [14] que aumenta el AMPc intracelular , activa la PKA , inhibe la síntesis de TNF-alfa [15] [16] y leucotrienos [17] , y reduce la inflamación y la inmunidad innata . [17]

A diferencia de la cafeína , la paraxantina actúa como un efector enzimático de la ATPasa Na + /K + . Como resultado, es responsable del aumento del transporte de iones de potasio al tejido muscular esquelético. [18] De manera similar, el compuesto también estimula el aumento de la concentración de iones de calcio en el músculo. [19]

Farmacocinética

Los parámetros farmacocinéticos de la paraxantina son similares a los de la cafeína, pero difieren significativamente de los de la teobromina y la teofilina, los otros principales metabolitos de metilxantina derivados de la cafeína en humanos (Tabla 1).

Usos

La paraxantina es un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 9 (PDE9) y se vende como molécula de investigación para este mismo propósito. [21]

Toxicidad

Se cree que la paraxantina presenta una toxicidad menor que la cafeína y el metabolito de la cafeína, la teofilina . [22] [23] En un modelo de ratón, las dosis intraperitoneales de paraxantina de 175 mg/kg/día no provocaron la muerte del animal ni signos evidentes de estrés; [24] en comparación, se informa que la DL50 intraperitoneal para la cafeína en ratones es de 168 mg/kg. [25] En estudios de cultivo celular in vitro , se informa que la paraxantina es menos dañina que la cafeína y el menos dañino de los metabolitos derivados de la cafeína en términos de toxicidad para los hepatocitos. [26]

Al igual que con otras metilxantinas, se informa que la paraxantina es teratogénica cuando se administra en dosis altas; [24] pero es un teratógeno menos potente en comparación con la cafeína y la teofilina. Un estudio en ratones sobre los efectos potenciadores de las metilxantinas coadministradas con mitomicina C sobre la teratogenicidad informó que la incidencia de defectos de nacimiento para la cafeína, la teofilina y la paraxantina fue del 94,2 %, 80,0 % y 16,9 %, respectivamente; además, el peso promedio al nacer disminuyó significativamente en ratones expuestos a cafeína o teofilina cuando se coadministraron con mitomicina C , pero no para la paraxantina coadministrada con mitomicina C. [27]

Se informó que la paraxantina era significativamente menos clastogénica en comparación con la cafeína o la teofilina en un estudio in vitro con linfocitos humanos. [28]

Referencias

  1. ^ Stavric, B. (1988-01-01). "Metilxantinas: toxicidad para los seres humanos. 3. Teobromina, paraxantina y los efectos combinados de las metilxantinas". Toxicología alimentaria y química . 26 (8): 725–733. doi :10.1016/0278-6915(88)90073-7. ISSN  0278-6915. PMID  3058562.
  2. ^ ab Mazzafera P (mayo de 2004). "Catabolismo de la cafeína en plantas y microorganismos". Frontiers in Bioscience . 9 (1–3): 1348–59. doi : 10.2741/1339 . PMID  14977550.
  3. ^ Fuhr U, Doehmer J, Battula N, Wölfel C, Flick I, Kudla C, Keita Y, Staib AH (octubre de 1993). "Biotransformación de metilxantinas en líneas celulares de mamíferos diseñadas genéticamente para la expresión de isoformas individuales del citocromo P450. Asignación de vías metabólicas a isoformas y efectos inhibidores de las quinolonas". Toxicología . 82 (1–3): 169–89. Bibcode :1993Toxgy..82..169F. doi :10.1016/0300-483x(93)90064-y. PMID  8236273.
  4. ^ Guerreiro S, Toulorge D, Hirsch E, Marien M, Sokoloff P, Michel PP (octubre de 2008). "La paraxantina, el principal metabolito de la cafeína, proporciona protección contra la muerte celular dopaminérgica mediante la estimulación de los canales del receptor de rianodina". Farmacología molecular . 74 (4): 980–9. doi :10.1124/mol.108.048207. PMID  18621927. S2CID  14842240.
  5. ^ Graham TE, Rush JW, van Soeren MH (junio de 1994). "Cafeína y ejercicio: metabolismo y rendimiento". Revista canadiense de fisiología aplicada . 19 (2): 111–38. doi :10.1139/h94-010. PMID  8081318.
  6. ^ ab Mazzafera P (mayo de 2004). "Catabolismo de la cafeína en plantas y microorganismos". Frontiers in Bioscience . 9 (1–3): 1348–59. doi : 10.2741/1339 . PMID  14977550.
  7. ^ Summers RM, Mohanty SK, Gopishetty S, Subramanian M (mayo de 2015). "Caracterización genética de la degradación de cafeína por bacterias y sus posibles aplicaciones". Microbial Biotechnology . 8 (3): 369–78. doi :10.1111/1751-7915.12262. PMC 4408171 . PMID  25678373. 
  8. ^ ab Cafeína: química, análisis, función y efectos . Preedy, Victor R., Royal Society of Chemistry (Gran Bretaña). Cambridge, Reino Unido 2012. ISBN 9781849734752.OCLC 810337257  .{{cite book}}: CS1 maint: falta la ubicación del editor ( enlace ) CS1 maint: otros ( enlace )
  9. ^ Daly JW, Jacobson KA, Ukena D (1987). "Receptores de adenosina: desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos". Progreso en la investigación clínica y biológica . 230 (1): 41–63. PMID  3588607.
  10. ^ Müller, Christa E.; Jacobson, Kenneth A. (2011), Fredholm, Bertil B. (ed.), "Xantinas como antagonistas del receptor de adenosina", Metilxantinas , Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 200, n.º 200, Springer, págs. 151-199, doi :10.1007/978-3-642-13443-2_6, ISBN 978-3-642-13443-2, PMC  3882893 , PMID  20859796
  11. ^ Orrú, Marco; Guitart, Xavier; Karcz-Kubicha, Marzena; Solinas, Marcello; Justinova, Zuzana; Barodia, Sandeep Kumar; Zanoveli, Janaina; Cortés, Antoni; Lluís, Carme; Casado, Vicente; Moeller, F. Gerard (abril de 2013). "Perfil farmacológico psicoestimulante de la paraxantina, principal metabolito de la cafeína en humanos". Neurofarmacología . 67C : 476–484. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. ISSN  0028-3908. PMC 3562388 . PMID  23261866. 
  12. ^ Ferré, Sergi; Orrú, Marco; Guitart, Xavier (2013). "Paraxantina: conexión de la cafeína con la neurotransmisión del óxido nítrico". Journal of Caffeine Research . 3 (2): 72–78. doi :10.1089/jcr.2013.0006. ISSN  2156-5783. PMC 3680978 . PMID  24761277. 
  13. ^ Orrú, Marco (2013). "Perfil farmacológico psicoestimulante de la paraxantina, el principal metabolito de la cafeína en humanos". Neurofarmacología . 67C : 476–484. doi :10.1016/j.neuropharm.2012.11.029. PMC 3562388 . PMID  23261866. 
  14. ^ Essayan DM (noviembre de 2001). "Fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 108 (5): 671–80. doi : 10.1067/mai.2001.119555 . PMID  11692087.
  15. ^ Deree J, Martins JO, Melbostad H, Loomis WH, Coimbra R (junio de 2008). "Información sobre la regulación de la producción de TNF-alfa en células mononucleares humanas: los efectos de la inhibición no específica de la fosfodiesterasa". Clinics . 63 (3): 321–8. doi :10.1590/S1807-59322008000300006. PMC 2664230 . PMID  18568240. 
  16. ^ Marques LJ, Zheng L, Poulakis N, Guzman J, Costabel U (febrero de 1999). "La pentoxifilina inhibe la producción de TNF-alfa de los macrófagos alveolares humanos". Revista Estadounidense de Medicina Respiratoria y de Cuidados Críticos . 159 (2): 508–11. doi :10.1164/ajrccm.159.2.9804085. PMID  9927365.
  17. ^ ab Peters-Golden M, Canetti C, Mancuso P, Coffey MJ (enero de 2005). "Leucotrienos: mediadores poco apreciados de las respuestas inmunitarias innatas". Journal of Immunology . 174 (2): 589–94. doi : 10.4049/jimmunol.174.2.589 . PMID  15634873.
  18. ^ Hawke TJ, Willmets RG, Lindinger MI (noviembre de 1999). "Transporte de K+ en el músculo esquelético de las extremidades traseras de ratas en reposo en respuesta a la paraxantina, un metabolito de la cafeína". Revista canadiense de fisiología y farmacología . 77 (11): 835–43. doi :10.1139/y99-095. PMID  10593655.
  19. ^ Hawke TJ, Allen DG, Lindinger MI (diciembre de 2000). "La paraxantina, un metabolito de la cafeína, aumenta de forma dependiente de la dosis la [Ca(2+)](i) en el músculo esquelético". Journal of Applied Physiology . 89 (6): 2312–7. doi : 10.1152/jappl.2000.89.6.2312 . PMID  11090584. S2CID  11369121.
  20. ^ Lelo, A.; Birkett, DJ; Robson, RA; Miners, JO (agosto de 1986). "Farmacocinética comparativa de la cafeína y sus metabolitos desmetilados primarios paraxantina, teobromina y teofilina en el hombre". British Journal of Clinical Pharmacology . 22 (2): 177–182. doi :10.1111/j.1365-2125.1986.tb05246.x. ISSN  0306-5251. PMC 1401099 . PMID  3756065. 
  21. ^ "Paraxantina" (PDF) .
  22. ^ Neal L. Benowitz; Peyton Jacob; Haim Mayan; Charles Denaro (1995). "Efectos simpaticomiméticos de la paraxantina y la cafeína en humanos". Farmacología clínica y terapéutica . 58 (6): 684–691. doi :10.1016/0009-9236(95)90025-X. PMID  8529334. S2CID  22747642.
  23. ^ Comité de Investigación sobre Nutrición Militar del Instituto de Medicina (EE. UU.) (2001). Cafeína para el mantenimiento del rendimiento mental en las tareas: fórmulas para operaciones militares. Washington (DC): National Academies Press (EE. UU.). ISBN 978-0-309-08258-7. Número de identificación personal  25057583.
  24. ^ ab York, RG; Randall, JL; Scott, WJ (1986). "Teratogenicidad de la paraxantina (1,7-dimetilxantina) en ratones C57BL/6J". Teratology . 34 (3): 279–282. doi :10.1002/tera.1420340307. ISSN  0040-3709. PMID  3798364.
  25. ^ Registro de Efectos Tóxicos de Sustancias Químicas. Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional. 1987.
  26. ^ Gressner, Olav A.; Lahme, Birgit; Siluschek, Monika; Gressner, Axel M. (2009). "Identificación de la paraxantina como el inhibidor derivado de la cafeína más potente de la expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo en las células parenquimatosas del hígado". Liver International . 29 (6): 886–897. doi :10.1111/j.1478-3231.2009.01987.x. ISSN  1478-3231. PMID  19291178. S2CID  32926935.
  27. ^ Nakatsuka, Toshio; Hanada, Satoshi; Fujii, Takaaki (1983). "Potenciación de los efectos de las metilxantinas sobre la teratogenicidad de la mitomicina C en ratones". Teratología . 28 (2): 243–247. doi :10.1002/tera.1420280214. ISSN  1096-9926. PMID  6417813.
  28. ^ Weinstein, David; Mauer, Irving; Katz, Marion L.; Kazmer, Sonja (1975). "El efecto de las metilxantinas en los cromosomas de los linfocitos humanos en cultivo". Investigación sobre mutaciones/Mutagénesis ambiental y temas relacionados . 31 (1): 57–61. doi :10.1016/0165-1161(75)90064-3. ISSN  0165-1161. PMID  1128545.

Enlaces externos