La teoría de la síntesis de proteínas de novo para la formación de la memoria es una hipótesis sobre la formación de los correlatos físicos de la memoria en el cerebro . Se acepta ampliamente que los correlatos fisiológicos de los recuerdos se almacenan en la sinapsis entre varias neuronas . La fuerza relativa de varias sinapsis en una red de neuronas forma el rastro de la memoria, o " engrama ", aunque los procesos que respaldan este hallazgo no se comprenden tan bien. La teoría de la síntesis de proteínas de novo afirma que la producción de proteínas es necesaria para iniciar y potencialmente mantener estos cambios plásticos dentro del cerebro. Tiene mucho apoyo dentro de la comunidad de la neurociencia , pero algunos críticos afirman que los recuerdos pueden generarse independientemente de la síntesis de proteínas.
En un principio, los inhibidores de la síntesis de proteínas (ISP) se utilizaban únicamente como antibióticos . A través de diversos mecanismos propios de cada ISP, inhibían la síntesis de proteínas , generalmente a nivel traduccional. Alcanzaron renombre dentro de la comunidad científica biológica, cuando las investigaciones sobre la síntesis de proteínas requirieron de ISP para investigar ciertos procesos fisiológicos. A través de esta línea de investigación, se descubrió que la inyección de ISP en el hipocampo provocaba amnesia : se perdían los recuerdos en proceso de consolidación en el momento de la inyección. [1] Después de la inyección, se volvía a comprobar la memoria de los animales (generalmente ratas) y, como consecuencia de la interrupción de la consolidación de la memoria, reaccionaban a una situación familiar como si estuvieran en un entorno nuevo. Esto dio lugar a la teoría de la síntesis de proteínas de novo: la formación de una memoria a largo plazo requiere la síntesis de nuevas proteínas.
En la década de 1970 , Eric Kandel estableció muchos de los marcadores bioquímicos del aprendizaje y la memoria en la Aplysia (babosa marina de California), ya que sus hallazgos sugerían posibles vías relacionadas con la síntesis de proteínas. [2] Ganó el premio Nobel en 2000 por su investigación. [3] Ese mismo año, Nader publicó sus hallazgos sobre la vulnerabilidad de los recuerdos recuperados que ya habían sufrido una consolidación. [4] Por ejemplo, los recuerdos de eventos pasados son ejemplos de recuerdos que ya se han consolidado. Nader descubrió que, en el proceso de recordar, los recuerdos recuperados que se reactivaron requerirían una nueva consolidación. Varios factores podrían interrumpir este proceso; pero sin la síntesis de proteínas, la reconsolidación de la memoria no se produciría y daría lugar a la posible pérdida de la memoria recuperada. Esto se ha conocido como la teoría de la reconsolidación de la memoria, que afirma que, después de la reactivación, los recuerdos experimentan un proceso similar a la consolidación inicial para devolverlos a su estado permanente. Desde entonces, se han realizado numerosas investigaciones para esclarecer los mecanismos, genes y proteínas implicados en el correlato fisiológico de la memoria.
Los inhibidores de la síntesis de proteínas son una clase de antibióticos que impiden la producción de nuevas proteínas inhibiendo la expresión génica de la célula ("inhibidores de la síntesis de proteínas", PSI). Por lo general, actúan a nivel ribosómico a través de diversos mecanismos que impiden que el ribosoma complete la traducción. [5] Los inhibidores de la síntesis de proteínas que actúan en células procariotas se utilizan a menudo como antibióticos prescritos clínicamente, mientras que los que actúan en células eucariotas se han adaptado para fines de investigación. En la investigación, los PSI de uso común incluyen anisomicina , cicloheximida y puromicina , aunque el uso de puromicina ha cesado recientemente debido a sus cualidades tóxicas y numerosos efectos secundarios. [6] La anisomicina tiene una eficacia relativamente alta en la inhibición de la síntesis de proteínas y tiene una gran ventana de tiempo efectiva. [7] La cicloheximida se utiliza con frecuencia en estudios agudos, debido a su alto nivel de inhibición y facilidad de reversibilidad. [7]
Una línea de investigación investiga la potenciación a largo plazo (PLP), un proceso que describe cómo se puede consolidar un recuerdo entre dos neuronas, o células cerebrales, en última instancia creando un circuito dentro del cerebro que puede codificar un recuerdo. Para iniciar un circuito de aprendizaje entre dos neuronas, un estudio destacado describió el uso de estimulaciones tetánicas para despolarizar una neurona en 30 mV, lo que, a su vez, activó sus receptores de glutamato NMDA . [8] La activación de estos receptores resultó en una inundación de Ca 2+ en la célula, iniciando una cascada de mensajeros secundarios. La cascada de reacciones resultantes, provocada por mensajeros secundarios, termina con la activación de la proteína del elemento de unión de respuesta al AMPc (CREB), que actúa como un factor de transcripción para varios genes e inicia su expresión. [9] Algunos defensores argumentan que los genes estimulan cambios en la comunicación entre neuronas, que subyacen a la codificación de la memoria; otros sugieren que los genes son subproductos de la vía de señalización de LTP y no están directamente involucrados en LTP. Sin embargo, tras la cascada de mensajeros secundarios, nadie discutiría que aparecen más receptores AMPA en la terminal postsináptica . [10] Un mayor número de receptores AMPA, junto con los eventos antes mencionados, permite un mayor potencial de disparo en la célula postsináptica, lo que crea un circuito de aprendizaje mejorado entre estas dos neuronas. [10] Debido a la naturaleza específica y dependiente de la actividad de la LTP, es un modelo ideal para un correlato neuronal de la memoria, como lo postulan numerosos estudios; en conjunto, estos estudios muestran que la abolición de la LTP previene la formación de la memoria a nivel neuronal. [9]
La consolidación de sistemas es el proceso por el cual los recuerdos pasan de un estado vulnerable a uno bastante permanente. [11] También describe los roles que ciertas estructuras cerebrales, más notablemente el hipocampo, desempeñan en la consolidación de la memoria y el grado en que ciertos tipos de recuerdos pueden consolidarse. LTP describe la consolidación a nivel celular, que es la consolidación de una memoria que ocurre entre neuronas individuales. Inicialmente, la consolidación celular, o LTP, comienza en el hipocampo; allí, los inhibidores de la síntesis de proteínas, la tetrodotoxina , la lidocaína , las lesiones y otros factores pueden interferir con la actividad hipocampal y causar déficits de memoria . [11] La teoría de la consolidación de sistemas de la memoria generalmente se investiga estudiando la pérdida de memoria de eventos pasados (amnesia retrógrada) que ocurre como resultado del daño al hipocampo, que está involucrado en la consolidación de sistemas. La amnesia retrógrada puede ser graduada temporalmente (los recuerdos más antiguos se ven menos afectados) o plana (todos los recuerdos, independientemente de la edad, se ven afectados por igual), dependiendo del tipo de memoria codificada y el grado de daño en el hipocampo. [11]
Las memorias semánticas (memorias de hechos) son un tipo de memoria que, según la teoría, experimenta una consolidación completa de los sistemas en el hipocampo. La consolidación completa de los sistemas puede, con el tiempo, hacer que las memorias semánticas sean permanentes, y en ese momento se vuelven independientes del hipocampo. [11] Hay evidencia de que las memorias semánticas existen independientemente de cualquier estructura cerebral, especialmente si se considera que el daño que la amnesia retrógrada inflige a la memoria semántica se gradúa temporalmente: hay una mayor probabilidad de que se conserven las memorias más antiguas incluso cuando el hipocampo está completamente dañado. [11] Las memorias semánticas más nuevas muestran una probabilidad de retención más variable, ya que pueden verse afectadas por una destrucción mínima o completa del hipocampo. [11]
Las memorias episódicas (recuerdos de momentos o eventos) son un tipo de memoria que puede no experimentar una consolidación completa de los sistemas; como resultado, siguen dependiendo completamente del hipocampo. [11] Por lo tanto, no pueden existir independientemente de ninguna estructura cerebral, a diferencia de las memorias semánticas. La evidencia muestra que el daño hipocampal completo resulta en amnesia retrógrada plana para las memorias episódicas, incluidas las memorias más antiguas. [11] Sin embargo, si el hipocampo está solo parcialmente dañado, entonces es posible que la amnesia tenga un gradiente temporal, [11] similar al que se observa con las memorias semánticas: es más probable que se retengan las memorias más antiguas y menos las más nuevas.
Se desconoce el mecanismo de consolidación de los sistemas , pero se ha establecido que la síntesis de proteínas debe ocurrir en la corteza , donde se almacena la memoria independiente del hipocampo, y que es probable que el sueño desempeñe un papel en la consolidación de los sistemas. [12] Muchos genes se regulan positivamente durante el sueño y, por lo tanto, existe la posibilidad de que la síntesis de proteínas esté activa en la consolidación del sueño. [12] Queda por ver si la consolidación cortical utiliza los mismos mecanismos que el hipocampo para establecer el rastro de memoria.
Una vez que se estableció que las proteínas estaban involucradas en la formación de recuerdos, y se formó una comprensión de cómo funcionaban los procesos que rodeaban a las proteínas, la siguiente etapa fue identificar candidatos para proteínas relacionadas con la plasticidad (proteínas que apoyarían los cambios plásticos entre neuronas, PRP). Si bien muchas moléculas, proteínas y enzimas se han implicado en los procesos asociados con la memoria, identificar las proteínas específicas que se sintetizan específicamente para facilitar la memoria es un desafío. A continuación, se enumeran los candidatos más comunes para PRP que respaldan las funciones de memoria y aprendizaje.
En 2011, Todd Sacktor propuso un modelo para explicar cómo la síntesis de proteínas de novo modula la plasticidad. La proteína quinasa M zeta (PKMzeta) es una proteína relacionada con la plasticidad que regula los procesos fisiológicos que subyacen al aprendizaje y la memoria en el modelo de Sacktor. PKMzeta es una isoforma de la proteína quinasa C, que se diferencia en que no tiene un dominio autoinhibitorio que requiere altos niveles de sustrato para activar la enzima de forma perpetua. [13] El ARNm de PKMzeta se transporta a las zonas sinápticas de las dendritas, donde se traduce a través de la actividad de múltiples vías de señalización asociadas con la LTP. [13] Después de la expresión, PKMzeta requiere una fosforilación inicial por parte de la proteína quinasa dependiente de fosfoinosítido 1 (PDK1), después de lo cual puede funcionar sin inhibición. [13] La proteína que interactúa con la C quinasa 1 (PICK1) normalmente propaga la eliminación endocítica de los receptores AMPA que contienen la subunidad GluR2 de las regiones postsinápticas. [13] PKMzeta y PICK1 comparten un sitio de unión común, lo que les permite formar un complejo multiproteico. [13] El factor sensible a N-etilmaleimida (NSF) puede interrumpir la unión de PICK1 al C-terminal de los receptores AMPA. [13] Esto permite que PKM zeta fosforile los receptores, lo que los transporta a la sinapsis y permite una excitabilidad más fácil de la neurona. [13] Cuando está en la membrana, un sitio de unión denso en tirosina en los receptores AMPA GluR2 es utilizado por Arf-GEF 2 resistente a brefeldina (BRAG2) para ser eliminado activamente de la sinapsis, donde es mantenido en vesículas por PICK1. [13] PMKzeta fosforila continuamente los receptores AMPA GluR2 para mantener su presencia dentro de la membrana sináptica. [13] Se han realizado muchos estudios para confirmar las funciones de cada una de estas moléculas, aunque siempre hay dudas y especulaciones sobre procesos alternativos. [7]
La PKMzeta constituye un gran modelo para la hipótesis de la síntesis de proteínas de novo. Los efectos de la LTP se suman para permitir la transcripción de la PKMzeta, lo que requiere actividad ribosomal en las dendritas. [13] El bloqueo de la traducción o transcripción de proteínas impediría la expresión de la PKMzeta, lo que impediría el fortalecimiento de las redes neuronales que subyacen a un recuerdo. [9] Debido a su larga vida media, el mantenimiento de los receptores en una sinapsis no se ve afectado por la PSI. [13] Pero la creación de un nuevo recuerdo requeriría una nueva expresión de la PKMzeta, lo que explica la especificidad de la amnesia inducida por la PSI. [13]
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es una neurotrofina asociada con la plasticidad y el crecimiento del sistema nervioso central . [14] Es un candidato a PRP porque su expresión está estrechamente relacionada con la actividad, y las anomalías en su traducción y señalización dan como resultado déficits de L-LTP y amnesia. [14] Se ha demostrado que el BDNF mejora la actividad de LTP temprana, pero se cree que las fases más duraderas de LTP requieren síntesis de proteínas. [14] La inhibición de la traducción de BDNF a través de PSI ha mostrado el bloqueo característico de LTP y amnesia, que ha sido seguido con knockouts genéticos del gen que expresa BDNF. [14] En estos animales deficientes en BDNF, la aplicación de BDNF externo puede permitir la inducción de LTP . [14] Ha habido casos en los que BDNF no necesitaba estar presente para la inducción de LTP, lo que sugiere que de hecho puede haber muchas vías PRP paralelas que conducen a la formación de la memoria. [14]
El BDNF y la PKMzeta tienen algunos efectos de interacción. Cuando se indujo la LTP en cultivos celulares de forma dependiente del BDNF (estimulación de ráfaga theta o un aumento en la concentración de AMPc), se eliminó con la aplicación de ZIP (péptido inhibidor de zeta), una proteína que se cree que inactiva específicamente la PKMzeta. [15] Esto sugiere que la PKMzeta es el modulador final de la LTP y el aprendizaje. [15] Como se esperaba, los niveles de PKMzeta cayeron cuando se aplicaron PSI, pero curiosamente este no fue el caso si también se aplicó BDNF. [15] Estos hallazgos muestran que el BDNF modula el proceso de LTP para hacerlo independiente de la síntesis de proteínas, al contrario de la teoría de la síntesis de proteínas de novo.
Cuando se aplica anisomicina al hipocampo, los recuerdos activos no pueden consolidarse por completo y se pierden. Cuando se aplica anisomicina a cultivos celulares, cesa la actividad eléctrica dentro de los cultivos. [16] Esta propiedad particular de los PSI no se tuvo en cuenta cuando se estableció la teoría de la síntesis de proteínas de novo, y es una explicación alternativa para los efectos amnésicos de los PSI. Si una neurona no está eléctricamente activa, no está transmitiendo información; por lo tanto, la falta de actividad eléctrica en la neurona por sí sola podría ser responsable de la pérdida de un recuerdo. [16] La anisomicina administrada en una dosis que inhibe el 95% de la síntesis de proteínas y la actividad eléctrica asociada no es la dosis más alta utilizada en la investigación de PSI. [16] Dosis más altas pueden alterar otros procesos distintos de la síntesis de proteínas para causar el silenciamiento de la actividad neuronal, considerando que la puromicina tiene cualidades citotóxicas, por lo que es posible que otros PSI puedan tener efectos similares que se manifiesten en la interrupción de la activación neuronal. [6] Además, se ha demostrado que la anisomicina causa una liberación sustancial de catecolaminas que ocurre simultáneamente con la supresión neuronal, lo que aún no se ha explicado por completo. [16] Estos efectos secundarios, además de la inhibición de la síntesis de proteínas, pueden explicar los efectos amnésicos inducidos por el PSI, pero estos hallazgos son relativamente nuevos y se espera que reciban mucha atención de la investigación en el futuro cercano.
Demostrar que se pueden formar recuerdos y que se puede iniciar la LTP sin síntesis de proteínas reduce en gran medida la fuerza de la teoría de novo, que afirma explícitamente que se requiere síntesis para formar recuerdos. Como resultado, muchos estudios han demostrado varias formas de inducir estos eventos mientras las muestras están bajo los efectos de la anisomicina u otros inhibidores de la síntesis de proteínas. [7] El BDNF aplicado a cultivos celulares con PSI aún experimenta LTP, lo que sugiere que se podrían emplear modificaciones postraduccionales como la fosforilación o el transporte horizontal en ausencia de síntesis de proteínas. [14] Además, ZIP tiene efectos amnésicos, pero se ha cuestionado su especificidad para PKMzeta, lo que cuestiona la precisión del modelo PKMzeta. [17]