La mupirocina , vendida bajo la marca Bactroban , entre otras, es un antibiótico tópico útil contra infecciones superficiales de la piel como el impétigo o la foliculitis . [5] [6] [7] También se puede utilizar para eliminar S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) cuando está presente en la nariz sin síntomas. [6] Debido a la preocupación de desarrollar resistencia , no se recomienda su uso durante más de diez días. [7] Se utiliza como crema o ungüento aplicado sobre la piel. [6]
Los efectos secundarios comunes incluyen picazón y sarpullido en el lugar de aplicación, dolor de cabeza y náuseas. [6] El uso a largo plazo puede resultar en un mayor crecimiento de hongos . [6] El uso durante el embarazo y la lactancia parece ser seguro. [6] La mupirocina es químicamente un ácido carboxílico . [8] Funciona bloqueando la capacidad de las bacterias para producir proteínas, lo que generalmente resulta en la muerte bacteriana . [6]
La mupirocina se aisló inicialmente en 1971 de Pseudomonas fluorescens . [9] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [10] En 2021, fue el medicamento número 203 más recetado en los Estados Unidos, con más de 2 millones de recetas. [11] [12] Está disponible como medicamento genérico . [13]
La mupirocina se usa como tratamiento tópico para infecciones bacterianas de la piel (por ejemplo, forúnculos , impétigo o heridas abiertas), que generalmente se deben a una infección por Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes . También es útil en el tratamiento de infecciones superficiales por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA). [14] La mupirocina es inactiva para la mayoría de las bacterias anaeróbicas, micobacterias, micoplasmas, clamidia, levaduras y hongos. [15]
La mupirocina intranasal antes de la cirugía es eficaz para la prevención de la infección de la herida posoperatoria por Staphylcoccus aureus y el tratamiento preventivo intranasal o en el sitio del catéter es eficaz para reducir el riesgo de infección en el sitio del catéter en personas tratadas con diálisis peritoneal crónica. [dieciséis]
Poco después de que comenzara el uso clínico de la mupirocina, surgieron cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la mupirocina, con tasas de eliminación de las fosas nasales inferiores al 30%. [17] [18] Se aislaron dos poblaciones distintas de S. aureus resistente a la mupirocina. Una cepa poseía un nivel de resistencia bajo (MuL: MIC = 8–256 mg/L) y otra poseía un nivel de resistencia alto (MuH: MIC > 256 mg/L). [17] La resistencia en las cepas MuL probablemente se debe a mutaciones en la isoleucil-ARNt sintetasa de tipo salvaje ( IleS ) del organismo . En E. coli IleS , se demostró que una mutación de un solo aminoácido altera la resistencia a la mupirocina. [19] MuH está relacionado con la adquisición de un gen de Ile sintetasa separado, MupA . [20] La mupirocina no es un antibiótico viable contra las cepas MuH. Se ha demostrado que otros agentes antibióticos, como el ácido azelaico , la nitrofurazona , la sulfadiazina de plata y la ramoplanina, son eficaces contra las cepas MuH. [17]
La mayoría de las cepas de Cutibacterium acnes , un agente causante de la enfermedad de la piel acné vulgar , son naturalmente resistentes a la mupirocina. [21]
La mayoría de las cepas de Pseudomonas fluorescens también son resistentes a la mupirocina, ya que producen el antibiótico y es posible que otras especies de Pseudomonas también sean resistentes. [ cita necesaria ]
El mecanismo de acción de la mupirocina difiere del de otros antibióticos clínicos, lo que hace poco probable la resistencia cruzada a otros antibióticos. [17] Sin embargo, el gen MupA puede cotransferirse con otros genes de resistencia a los antibacterianos. Esto ya se ha observado con genes de resistencia al triclosán , la tetraciclina y la trimetoprima . [17] También puede resultar en un crecimiento excesivo de organismos no susceptibles. [ cita necesaria ]
En 2012 se descubrió un segundo tipo de sintetasa resistente de alto nivel y se denominó MupB . Se encontró en un aislado canadiense de MRSA "MUP87" y probablemente esté ubicado en un plásmido no conjugativo. [22]
El ácido pseudomónico inhibe la isoleucina-ARNt ligasa en bacterias, [14] lo que provoca el agotamiento del isoleucil-ARNt y la acumulación del correspondiente ARNt no cargado. "El agotamiento del isoleucil-ARNt da como resultado la inhibición de la síntesis de proteínas" . La forma no cargada del ARNt se une al sitio de unión del aminoacil-ARNt de los ribosomas, lo que desencadena la formación de (p)ppGpp , que a su vez inhibe la síntesis de ARN. [23] La inhibición combinada de la síntesis de proteínas y la síntesis de ARN produce bacteriostasis. Este mecanismo de acción lo comparte con la furanomicina , un análogo de la isoleucina. [24]
La inhibición de la tRNA ligasa/sintasa se debe a la similitud estructural entre la parte "cabeza" del ácido mónico de la molécula y el isoleuciladenilato ( Ile-AMS). La exclusiva "cola" del ácido 9-hidroxinonanoico envuelve la enzima y estabiliza aún más el complejo, manteniendo fija la parte catalítica. [25] La mupirocina es capaz de unirse a las versiones bacterianas y arqueales de la enzima, pero no a las versiones eucariotas. [26]
La mupirocina es una mezcla de varios ácidos pseudomónicos, constituyendo más del 90% de la mezcla el ácido pseudomónico A (PA-A). También están presentes en la mupirocina el ácido pseudomónico B con un grupo hidroxilo adicional en C8, [29] el ácido pseudomónico C con un doble enlace entre C10 y C11, en lugar del epóxido de PA-A, [30] y el ácido pseudomónico D con un doble enlace. enlace en C4` y C5` en la porción de ácido 9-hidroxinonanoico de la mupirocina. [31]
El grupo de genes de mupirocina de 74 kb contiene seis enzimas multidominio y otros veintiséis péptidos (Tabla 1). [27] Se codifican cuatro grandes proteínas policétido sintasa (PKS) de tipo I de múltiples dominios , así como varias enzimas de función única con similitud de secuencia con las PKS de tipo II. [27] Por lo tanto, se cree que la mupirocina se construye mediante un sistema PKS mixto de tipo I y tipo II. El grupo de mupirocina exhibe una organización atípica de aciltransferasa (AT), en el sentido de que solo hay dos dominios AT y ambos se encuentran en la misma proteína, MmpC. Estos dominios AT son los únicos dominios presentes en MmpC, mientras que las otras tres proteínas PKS tipo I no contienen dominios AT. [27] La vía de la mupirocina también contiene varios dobletes o tripletes de proteínas portadoras de acilo en tándem. Esto puede ser una adaptación para aumentar la tasa de rendimiento o para unir múltiples sustratos simultáneamente. [27]
El ácido pseudomónico A es el producto de una esterificación entre el ácido mónico policétido de 17C y el ácido graso de 9C , el ácido 9-hidroxinonanoico. Se ha descartado la posibilidad de que toda la molécula se ensamble como un solo policétido con una oxidación de Baeyer-Villiger que inserta oxígeno en la cadena principal de carbono porque el C1 del ácido mónico y el C9' del ácido 9-hidroxinonanoico se derivan del C1 del acetato. [32]
La biosíntesis de la unidad de ácido mónico 17C comienza en MmpD (Figura 1). [27] Uno de los dominios AT de MmpC puede transferir un grupo acetilo activado de la acetil-coenzima A (CoA) al primer dominio ACP. La cadena se extiende con malonil-CoA, seguida de una metilación dependiente de SAM en C12 (consulte la Figura 2 para la numeración de PA-A) y la reducción del grupo B-ceto a un alcohol. Se predice que el dominio de deshidratación (DH) en el módulo 1 no será funcional debido a una mutación en la región del sitio activo conservado . El módulo 2 agrega otros dos carbonos mediante la unidad extensora de malonil-CoA, seguido de cetorreducción (KR) y deshidratación. El módulo tres agrega una unidad extensora de malonil-CoA, seguida de metilación dependiente de SAM en C8, cetorreducción y deshidratación. El módulo 4 extiende la molécula con una unidad de malonil-CoA seguida de cetorreducción. [ cita necesaria ]
El ensamblaje del ácido mónico continúa mediante la transferencia del producto 12C de MmpD a MmpA. [27]
El grupo ceto en C3 se reemplaza con un grupo metilo en una reacción de varios pasos (Figura 3). MupG comienza descarboxilando un malonil-ACP. El carbono alfa del acetil-ACP resultante está unido al C3 de la cadena policétida mediante MupH. Este intermedio es deshidratado y descarboxilado por MupJ y MupK, respectivamente. [27]
La formación del anillo de pirano requiere muchos pasos mediados por enzimas (Figura 4). Se propone que el doble enlace entre C8 y C9 migre entre C8 y C16. [28] Los experimentos de eliminación genética de mupO, mupU, mupV y macpE han eliminado la producción de PA-A. [28] Estas eliminaciones no eliminan la producción de PA-B, lo que demuestra que la PA-B no se crea al hidroxilar la PA-A. Una eliminación de mupW eliminó el anillo de pirano, identificando a MupW como involucrado en la formación del anillo. [28]
Se cree que el epóxido de PA-A en C10-11 se inserta después de la formación de pirano mediante un citocromo P450 como MupO. [27] Una desactivación genética de mupO abolió la producción de PA-A, pero permaneció PA-B, que también contiene el epóxido C10-C11. [28]
El ácido graso de nueve carbonos 9-hidroxi-nonanoico (9-HN) se deriva como un compuesto separado y luego se esterifica a ácido mónico para formar ácido pseudomónico . La alimentación con acetato marcado con 13 C ha demostrado que C1-C6 se construyen con acetato en la forma canónica de la síntesis de ácidos grasos . C7' muestra sólo el marcado C1 de acetato, mientras que C8' y C9' muestran un patrón invertido de acetato marcado con 13C. [32] Se especula que C7-C9 surge de una unidad inicial de 3-hidroxipropionato, que se extiende tres veces con malonil-CoA y se reduce completamente para producir 9-HN. También se ha sugerido que el 9-HN se inicia con el ácido 3-hidroxi-3-metilglutárico (HMG). Esta última teoría no fue respaldada por la alimentación de [3-14 C ] o [3,6-13 C 2 ] -HMG. [33]
Se propone que MmpB catalice la síntesis de 9-HN (Figura 5). MmpB contiene un dominio KS, KR, DH, 3 ACP y un dominio de tioesterasa (TE). [27] No contiene un dominio de enoil reductasa (ER), que sería necesario para la reducción completa al ácido graso de nueve carbonos. MupE es una proteína de dominio único que muestra similitud de secuencia con dominios ER conocidos y puede completar la reacción. [27]
