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Mieloperoxidasa

La mieloperoxidasa ( MPO ) es una enzima peroxidasa que en los humanos está codificada por el gen MPO en el cromosoma 17. [5] La MPO se expresa más abundantemente en los neutrófilos (un subtipo de glóbulos blancos ) y produce ácidos hipohalosos para llevar a cabo su actividad antimicrobiana , incluido el ácido hipocloroso, cuya sal sódica es el químico del blanqueador. [5] [6] Es una proteína lisosomal almacenada en los gránulos azurófilos del neutrófilo y liberada al espacio extracelular durante la desgranulación. [7] La ​​mieloperoxidasa de neutrófilos tiene un pigmento hemo , que causa su color verde en las secreciones ricas en neutrófilos , como el moco y el esputo . [8] El color verde contribuyó a su nombre obsoleto verdoperoxidasa .

La mieloperoxidasa se encuentra en muchos organismos diferentes, incluidos mamíferos, aves, peces, reptiles y anfibios. [ cita requerida ] La deficiencia de mieloperoxidasa es una enfermedad bien documentada entre los humanos que resulta en un deterioro de la función inmunológica. [9]

Función

La MPO es un miembro de la subfamilia XPO de peroxidasas y produce ácido hipocloroso (HOCl) a partir de peróxido de hidrógeno (H 2 O 2 ) y anión cloruro (Cl − ) (o ácido hipobromoso si está presente Br- ) durante el estallido respiratorio del neutrófilo . Requiere hemo como cofactor . Además, oxida la tirosina al radical tirosilo utilizando peróxido de hidrógeno como agente oxidante . [10] [11] El ácido hipocloroso y el radical tirosilo son citotóxicos , por lo que los neutrófilos los utilizan para matar bacterias y otros patógenos . [12] [13]

Sin embargo, este ácido hipocloroso también puede causar daño oxidativo en el tejido del huésped. Además, la oxidación de la apoA -I por MPO reduce la inhibición de la apoptosis y la inflamación mediada por HDL . [14] Además, la MPO media la nitrosilación de proteínas y la formación de enlaces cruzados de 3-clorotirosina y ditirosina . [10] Después de la fagocitosis, las células inmunes reparan y remodelan los tejidos, lo que puede ser ayudado por los productos oxidados de la función de la mieloperoxidasa. [ cita requerida ]

La mieloperoxidasa es la primera y hasta ahora única enzima humana conocida que descompone los nanotubos de carbono , lo que disipa la preocupación de los médicos de que el uso de nanotubos para la administración dirigida de medicamentos conduciría a una acumulación nociva de nanotubos en los tejidos. [15]

Estructura

La proteína MPO de 150 kDa es un heterotetrámero catiónico que consta de dos cadenas ligeras de 15 kDa y dos cadenas pesadas glicosiladas de peso variable unidas a un complejo de grupo hemo prostético con iones de calcio, dispuestos como un homodímero de heterodímeros . Ambos se generan proteolíticamente a partir del péptido precursor codificado por el gen MPO . [16] [10] [17] [18] Las cadenas ligeras están glicosiladas y contienen el sitio activo de la protoporfirina de hierro modificada IX . Juntas, las cadenas ligeras y pesadas forman dos monómeros idénticos de 73 kDa conectados por un puente de cistina en Cys153. La proteína forma una grieta profunda que sostiene el grupo hemo en la parte inferior, así como un bolsillo hidrofóbico en la entrada de la cavidad distal del hemo que lleva a cabo su actividad catalítica. [18]

La variación en la glicosilación y la identidad de la cadena pesada conducen a variaciones en el peso molecular dentro del rango de 135-200 kDa. [19] [16] En ratones, existen tres isoformas , que difieren solo en la cadena pesada. [10]

Uno de los ligandos es el grupo carbonilo de Asp 96. La unión del calcio es importante para la estructura del sitio activo debido a la proximidad de Asp 96 a la cadena lateral catalítica His95 . [20]

Mecanismo de reacción

El grupo hemo central actúa como sitio activo . La reacción comienza cuando el peróxido de hidrógeno dona oxígeno al grupo hemo, convirtiéndolo en una forma activada llamada "Compuesto I". Este compuesto luego oxida los iones de cloruro para formar el ácido hipocloroso y el Compuesto II, que puede reducirse nuevamente a su estado hemo original. [ ¿Cómo? ] Este ciclo continúa durante el tiempo que el sistema inmunológico lo requiera. [ cita requerida ]

Importancia clínica

La deficiencia de mieloperoxidasa es una deficiencia hereditaria de la enzima, que predispone a la deficiencia inmunitaria . [9]

Los anticuerpos contra la MPO se han relacionado con varios tipos de vasculitis , de los cuales tres son las formas clínica y patológicamente reconocidas: granulomatosis con poliangeítis (GPA), poliangeítis microscópica (MPA) y granulomatosis eosinofílica con poliangeítis (EGPA). Los anticuerpos también se conocen como anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), aunque también se han detectado ANCA en la tinción de la región perinuclear. [21]

Estudios recientes han informado de una asociación entre los niveles elevados de mieloperoxidasa y la gravedad de la enfermedad de la arteria coronaria . [22] Y Heslop et al. informaron que los niveles elevados de MPO duplicaron con creces el riesgo de mortalidad cardiovascular durante un período de 13 años. [23] También se ha sugerido que la mieloperoxidasa desempeña un papel importante en el desarrollo de la lesión aterosclerótica y en la inestabilidad de las placas . [24] [25]

Pruebas médicas

Un estudio inicial de 2003 sugirió que la MPO podría servir como un predictor sensible del infarto de miocardio en pacientes que presentan dolor torácico . [26] Desde entonces, se han publicado más de 100 estudios que documentan la utilidad de las pruebas de MPO. El estudio de 2010 de Heslop et al. informó que medir tanto la MPO como la PCR (proteína C reactiva; un marcador general y relacionado con el corazón de la inflamación) proporcionó un beneficio adicional para la predicción del riesgo que medir solo la PCR. [23]

La tinción inmunohistoquímica para mieloperoxidasa solía administrarse en el diagnóstico de leucemia mieloide aguda para demostrar que las células leucémicas se derivaban del linaje mieloide . La tinción de mieloperoxidasa todavía es importante en el diagnóstico de sarcoma mieloide , en contraste con la tinción negativa de linfomas , que de lo contrario pueden tener una apariencia similar. [27] En el caso de la detección de pacientes con vasculitis, los ensayos de citometría de flujo han demostrado una sensibilidad comparable a las pruebas de inmunofluorescencia , con el beneficio adicional de la detección simultánea de múltiples autoanticuerpos relevantes para la vasculitis. No obstante, este método aún requiere más pruebas. [28]

Inhibidores de la MPO

La azida se ha utilizado tradicionalmente como inhibidor de la MPO, pero la hidrazida del ácido 4-aminobenzoico (4-ABH) es un inhibidor más específico de la MPO. [29]

Véase también

Referencias

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  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
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