La leucemia mielógena crónica ( LMC ), también conocida como leucemia mieloide crónica , es un cáncer de los glóbulos blancos . Es una forma de leucemia caracterizada por el crecimiento aumentado y descontrolado de células mieloides en la médula ósea y la acumulación de estas células en la sangre. La LMC es un trastorno clonal de células madre de la médula ósea en el que se encuentra una proliferación de granulocitos maduros ( neutrófilos , eosinófilos y basófilos ) y sus precursores; el aumento característico de basófilos es clínicamente relevante. Es un tipo de neoplasia mieloproliferativa asociada a una translocación cromosómica característica llamada cromosoma Filadelfia .
La leucemia mieloide crónica (LMC) se trata principalmente con medicamentos específicos llamados inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), que han mejorado drásticamente las tasas de supervivencia a largo plazo desde 2001. Estos medicamentos han revolucionado el tratamiento de esta enfermedad y permiten que la mayoría de los pacientes tengan una buena calidad de vida en comparación con los antiguos medicamentos de quimioterapia. En los países occidentales, la LMC representa el 15-25% de todas las leucemias en adultos y el 14% de las leucemias en general (incluida la población pediátrica, donde la LMC es menos común). [3]
La forma en que se presenta la LMC depende de la etapa de la enfermedad en el momento del diagnóstico, ya que se sabe que en algunos casos se saltan etapas. [4]
La mayoría de los pacientes (~90%) son diagnosticados durante la etapa crónica, que suele ser asintomática. En estos casos, se puede diagnosticar de manera incidental con un recuento elevado de glóbulos blancos en una prueba de laboratorio de rutina. También puede presentarse con síntomas indicativos de hepatoesplenomegalia y el dolor resultante en el cuadrante superior izquierdo que esto causa. El bazo agrandado puede ejercer presión sobre el estómago, lo que provoca pérdida de apetito y pérdida de peso. También puede presentarse con fiebre leve y sudores nocturnos debido a un nivel basal elevado del metabolismo. [4]
Algunos (<10%) son diagnosticados durante la etapa acelerada que con mayor frecuencia presenta sangrado, petequias y equimosis . [4] En estos pacientes las fiebres son más comúnmente el resultado de infecciones oportunistas. [4]
Algunos pacientes son diagnosticados inicialmente en la fase blástica en la que los síntomas más probables son fiebre, dolor óseo y un aumento de la fibrosis de la médula ósea. [4]
En la mayoría de los casos, no se puede aislar una causa obvia para la LMC. [5]
La leucemia mieloide crónica es más frecuente en hombres que en mujeres (la proporción entre hombres y mujeres es de 1,4:1) y aparece con mayor frecuencia en ancianos, con una edad media de diagnóstico de 65 años. [5] La exposición a la radiación ionizante parece ser un factor de riesgo, según una incidencia 50 veces mayor de leucemia mieloide crónica en los supervivientes de los bombardeos nucleares de Hiroshima y Nagasaki. [5] La tasa de leucemia mieloide crónica en estos individuos parece alcanzar su punto máximo unos 10 años después de la exposición. [5]
La leucemia mieloide crónica (LMC) fue el primer cáncer que se relacionó con una anomalía genética clara, la translocación cromosómica conocida como cromosoma Filadelfia . Esta anomalía cromosómica se llama así porque fue descubierta y descrita por primera vez en 1960 por dos científicos de Filadelfia, Pensilvania , EE. UU.: Peter Nowell, de la Universidad de Pensilvania , y David Hungerford, del Centro Oncológico Fox Chase . [6]
En esta translocación, partes de dos cromosomas (el 9 y el 22) intercambian sus posiciones. Como resultado, parte del gen BCR ("breakpoint cluster region") del cromosoma 22 se fusiona con el gen ABL del cromosoma 9. Este gen de "fusión" anormal genera una proteína de peso p210 o, a veces, p185 (p210 es la abreviatura de proteína de 210 kDa , una abreviatura utilizada para caracterizar proteínas basándose únicamente en el tamaño). Debido a que abl lleva un dominio que puede agregar grupos de fosfato a los residuos de tirosina (una tirosina quinasa ), el producto del gen de fusión bcr-abl también es una tirosina quinasa. [7] [8]
La proteína BCR-ABL fusionada interactúa con la subunidad del receptor de interleucina 3beta(c) . La transcripción de BCR-ABL está continuamente activa y no requiere activación por otras proteínas mensajeras celulares. A su vez, BCR-ABL activa una cascada de proteínas que controlan el ciclo celular , acelerando la división celular. Además, la proteína BCR-ABL inhibe la reparación del ADN , causando inestabilidad genómica y haciendo que la célula sea más susceptible a desarrollar más anomalías genéticas. La acción de la proteína BCR-ABL es la causa fisiopatológica de la leucemia mieloide crónica. Con una mejor comprensión de la naturaleza de la proteína BCR-ABL y su acción como tirosina quinasa, se han desarrollado terapias dirigidas (la primera de las cuales fue imatinib ) que inhiben específicamente la actividad de la proteína BCR-ABL. Estos inhibidores de la tirosina quinasa pueden inducir remisiones completas en la LMC, lo que confirma la importancia central de bcr-abl como causa de la LMC. [8]
La LMC se sospecha a menudo sobre la base de un hemograma completo , que muestra un aumento de granulocitos de todos los tipos, que normalmente incluyen células mieloides maduras . Los basófilos y eosinófilos están aumentados casi universalmente; esta característica puede ayudar a diferenciar la LMC de una reacción leucemoide . A menudo se realiza una biopsia de médula ósea como parte de la evaluación de la LMC, y la LMC se diagnostica mediante citogenética que detecta la translocación t(9;22)(q34;q11.2) que involucra al gen ABL1 en el cromosoma 9 y al gen BCR en el cromosoma 22. [9] Como resultado de esta translocación, el cromosoma parece más pequeño que su cromosoma homólogo, y esta apariencia se conoce como anomalía cromosómica del cromosoma Filadelfia . Por lo tanto, esta anomalía se puede detectar mediante citogenética de rutina , y los genes involucrados BCR-ABL1 se pueden detectar mediante hibridación in situ fluorescente , así como mediante PCR . [10]
Existe controversia sobre la llamada LMC Ph-negativa , o casos de LMC sospechada en los que no se puede detectar el cromosoma Filadelfia. Muchos de estos pacientes, de hecho, tienen anomalías cromosómicas complejas que enmascaran la translocación (9;22), o tienen evidencia de la translocación mediante FISH o RT-PCR a pesar de la cariotipificación de rutina normal. [11] El pequeño subconjunto de pacientes sin evidencia molecular detectable de la fusión BCR-ABL1 puede clasificarse mejor como pacientes con un trastorno mielodisplásico/mieloproliferativo indiferenciado , ya que su curso clínico tiende a ser diferente al de los pacientes con LMC. [12]
La LMC debe distinguirse de una reacción leucemoide, que puede tener una apariencia similar en un frotis de sangre . [10]
La LMC se divide a menudo en tres fases según las características clínicas y los hallazgos de laboratorio. En ausencia de intervención, la LMC suele comenzar en la fase crónica y, en el transcurso de varios años, progresa a una fase acelerada y, en última instancia, a una crisis blástica . La crisis blástica es la fase terminal de la LMC y se comporta clínicamente como una leucemia aguda . El tratamiento farmacológico suele detener esta progresión si se realiza de forma temprana. Uno de los impulsores de la progresión de la fase crónica a la fase acelerada y la crisis blástica es la adquisición de nuevas anomalías cromosómicas (además del cromosoma Filadelfia). [7] Algunos pacientes pueden estar ya en la fase acelerada o la crisis blástica en el momento del diagnóstico. [10]
Aproximadamente el 85% de los pacientes con LMC se encuentran en la fase crónica en el momento del diagnóstico. Durante esta fase, los pacientes suelen ser asintomáticos o presentar solo síntomas leves de fatiga, dolor en el lado izquierdo, dolor en las articulaciones o la cadera o sensación de plenitud abdominal. La duración de la fase crónica es variable y depende de la precocidad con la que se diagnosticó la enfermedad, así como de las terapias utilizadas. En ausencia de tratamiento, la enfermedad progresa a una fase acelerada. [10] La estadificación precisa del paciente basada en marcadores clínicos y el perfil genómico personal probablemente resulte beneficiosa en la evaluación de la historia de la enfermedad con respecto al riesgo de progresión. [13]
Los criterios para diagnosticar la transición a la fase acelerada son algo variables; los criterios más utilizados son los propuestos por los investigadores del MD Anderson Cancer Center , [14] por Sokal et al., [15] y la Organización Mundial de la Salud . [12] [16] Los criterios de la OMS [17] son quizás los más utilizados y definen la fase acelerada por la presencia de ≥1 de los siguientes criterios hematológicos/citogenéticos o criterios provisionales relacionados con la respuesta a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI)
Se considera que el paciente se encuentra en la fase acelerada si se presenta cualquiera de los síntomas anteriores. La fase acelerada es importante porque indica que la enfermedad está progresando y que la transformación a crisis blástica es inminente. El tratamiento farmacológico suele perder eficacia en las etapas avanzadas. [12]
La crisis blástica es la fase final en la evolución de la LMC y se comporta como una leucemia aguda , con una progresión rápida y una supervivencia corta. [10] La crisis blástica se diagnostica si alguno de los siguientes está presente en un paciente con LMC: [18]
El único tratamiento curativo para la LMC es un trasplante de médula ósea o un trasplante alogénico de células madre. [19] Aparte de esto, hay cuatro pilares principales del tratamiento en la LMC: tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa, terapia mielosupresora o leucocitaféresis (para contrarrestar la leucocitosis durante el tratamiento temprano), esplenectomía y tratamiento con interferón alfa-2b . [19] Debido a la alta mediana de edad de los pacientes con LMC, es relativamente raro que se observe LMC en mujeres embarazadas, a pesar de esto, sin embargo, la leucemia mieloide crónica se puede tratar con relativa seguridad en cualquier momento durante el embarazo con la citocina interferón-alfa . [20]
En el pasado, los antimetabolitos (p. ej., citarabina , hidroxiurea ), los agentes alquilantes , el interferón alfa 2b y los esteroides se usaban como tratamientos de la LMC en la fase crónica, pero desde la década de 2000 han sido reemplazados por inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-Abl [21], medicamentos que se dirigen específicamente a BCR-ABL, la proteína de fusión de la tirosina quinasa constitutivamente activada causada por la translocación del cromosoma Filadelfia . A pesar del movimiento para reemplazar los antineoplásicos citotóxicos (medicamentos anticancerígenos estándar) con inhibidores de la tirosina quinasa, a veces todavía se usa hidroxiurea para contrarrestar los altos recuentos de leucocitos encontrados durante el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa como imatinib; en estas situaciones, puede ser el agente mielosupresor preferido debido a su relativa falta de efectos leucemogénicos y, por lo tanto, la relativa falta de potencial de que el tratamiento produzca neoplasias hematológicas secundarias. [22] IRIS, un estudio internacional que comparó la combinación de interferón/citarabina y el primero de estos nuevos fármacos, imatinib, con un seguimiento a largo plazo, demostró la clara superioridad de la inhibición dirigida a la tirosina quinasa sobre los tratamientos existentes. [23]
El primero de esta nueva clase de fármacos fue el mesilato de imatinib (comercializado como Gleevec o Glivec), aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en 2001. Se descubrió que el imatinib inhibe la progresión de la LMC en la mayoría de los pacientes (65-75%) lo suficiente como para lograr el recrecimiento de su población normal de células madre de la médula ósea (una respuesta citogenética) con proporciones estables de glóbulos blancos en maduración. Debido a que algunas células leucémicas (evaluadas por RT-PCR ) persisten en casi todos los pacientes, el tratamiento debe continuar indefinidamente. Desde la llegada del imatinib, la LMC se ha convertido en el primer cáncer en el que un tratamiento médico estándar puede brindar al paciente una expectativa de vida normal. [24]
Para superar la resistencia al imatinib y aumentar la respuesta a los inhibidores de TK, se desarrollaron posteriormente cuatro agentes novedosos. El primero, dasatinib , bloquea varias proteínas oncogénicas adicionales, además de una inhibición más potente de la proteína BCR-ABL, y fue aprobado en 2007 por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) para tratar la LMC en personas resistentes o intolerantes al imatinib. Un segundo inhibidor de TK, nilotinib , fue aprobado por la FDA para la misma indicación. En 2010, nilotinib y dasatinib también fueron aprobados para terapia de primera línea, lo que hace que tres medicamentos de esta clase estén disponibles para el tratamiento de la LMC de reciente diagnóstico. En 2012, radotinib se unió a la clase de agentes novedosos en la inhibición de la proteína BCR-ABL y fue aprobado en Corea del Sur para personas resistentes o intolerantes al imatinib. El bosutinib recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. y la Agencia Europea de Medicamentos de la UE el 4 de septiembre de 2012 y el 27 de marzo de 2013, respectivamente, para el tratamiento de adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) con resistencia o intolerancia a terapias previas. [ cita requerida ]
El asciminib (Scemblix) fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en octubre de 2021. [25]
Aunque es capaz de producir respuestas significativamente mejoradas en comparación con la acción del imatinib, ni el dasatinib ni el nilotinib pudieron superar la resistencia a los medicamentos causada por una mutación particular que se encontró en la estructura de BCR-ABL1 conocida como mutación T315I (en otras palabras, donde el aminoácido 315 se muta de un residuo de treonina a un residuo de isoleucina ). [ cita requerida ] Como resultado, se desarrollaron dos enfoques para el tratamiento de la LMC:
En 2007, Chemgenex publicó los resultados de un estudio de fase 2/3 de etiqueta abierta (CGX-635-CML-202) que investigó el uso de un agente no dirigido a BCR-ABL , omacetaxina , administrado por vía subcutánea (debajo de la piel) en pacientes que no habían respondido al imatinib y que presentaban mutación del dominio de la quinasa T315I. [26] [27] Este es un estudio que está en curso hasta 2014. [28] En septiembre de 2012, la FDA aprobó la omacetaxina para el tratamiento de la LMC en caso de resistencia a otros agentes quimioterapéuticos. [29] [30]
De forma independiente, ARIAD Pharmaceuticals, adaptando las estructuras químicas de los inhibidores de TK de primera y segunda generación, llegó a un nuevo inhibidor pan-BCR-ABL1 que mostró (por primera vez) eficacia contra T315I, así como todas las demás mutaciones conocidas de la oncoproteína. El fármaco, ponatinib , obtuvo la aprobación de la FDA en diciembre de 2012 para el tratamiento de pacientes con LMC resistente o intolerante. Al igual que con los inhibidores de TK de segunda generación, se está buscando una aprobación temprana para extender el uso de ponatinib también a la LMC de diagnóstico reciente. [ cita requerida ]
En octubre de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó asciminib (Scemblix), el primer inhibidor de TK que se dirige específicamente al bolsillo de miristoilo ABL1 (STAMP) a través de la unión alostérica, como una opción de tercera línea para pacientes con LMC en fase crónica. [31]
En 2005, se informaron resultados alentadores pero mixtos de la vacunación con la proteína de fusión BCR/ABL1 p210 en pacientes con enfermedad estable, con GM-CSF como adyuvante. [32]
Antes de la llegada de los inhibidores de la tirosina quinasa, el tiempo de supervivencia medio de los pacientes con LMC era de unos 3 a 5 años desde el momento del diagnóstico. [3]
Con el uso de inhibidores de la tirosina quinasa, las tasas de supervivencia han mejorado drásticamente. En un estudio de seguimiento de 2006 de 553 pacientes que usaban imatinib (Gleevec), se encontró una tasa de supervivencia general del 89% después de cinco años. [33]
En un estudio de seguimiento de 2011 de 832 pacientes que recibieron imatinib y lograron una respuesta citogenética estable, se encontró una tasa de supervivencia general del 95,2 % después de 8 años, que es similar a la tasa en la población general. Menos del 1 % de los pacientes murieron debido a la progresión de la leucemia. [24]
La LMC representa el 8% de todas las leucemias en el Reino Unido, y alrededor de 680 personas fueron diagnosticadas con la enfermedad en 2011. [34]
La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que en 2014 se diagnosticaron alrededor de 5980 casos nuevos de leucemia mieloide crónica y que aproximadamente 810 personas murieron a causa de la enfermedad. Esto significa que un poco más del 10 % de todos los casos de leucemia recién diagnosticados serán leucemia mieloide crónica. El riesgo promedio de que una persona contraiga esta enfermedad es de 1 en 588. La enfermedad es más común en hombres que en mujeres y más común en blancos que en afroamericanos. La edad promedio en el momento del diagnóstico es de 64 años y esta enfermedad rara vez se observa en niños. [35]
