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Aurora quinasa A

La aurora quinasa A, también conocida como serina/treonina-proteína quinasa 6, es una enzima que en los humanos está codificada por el gen AURKA . [5] [6]

Aurora A es miembro de una familia de serina/treonina quinasas mitóticas . Está implicado en procesos importantes durante la mitosis y la meiosis cuyo funcionamiento adecuado es integral para la proliferación celular saludable . Aurora A se activa mediante una o más fosforilaciones [7] y su actividad alcanza su punto máximo durante la transición de la fase G2 a la fase M en el ciclo celular. [8]

Descubrimiento

Las aurora quinasas se identificaron por primera vez en 1990 durante una prueba de ADNc de huevos de Xenopus . [7] La ​​quinasa descubierta, Eg2, ahora se conoce como Aurora A. [9] Sin embargo, el significado meiótico y mitótico de Aurora A no fue reconocido hasta 1998. [7]

Familia de las auroras quinasas

El genoma humano contiene tres miembros de la familia de las aurora quinasas : Aurora quinasa A, Aurora quinasa B y Aurora quinasa C. Los genomas de Xenopus , Drosophila y Caenorhabditis elegans , por otro lado, contienen ortólogos sólo para Aurora A y Aurora B. [7]

En todas las especies estudiadas, las tres quinasas mitóticas Aurora se localizan en el centrosoma [9] durante diferentes fases de la mitosis. [7] Los miembros de la familia tienen dominios catalíticos C-terminales altamente conservados . Sus dominios N-terminales , sin embargo, exhiben un gran grado de variación en el tamaño y la secuencia. [9]

Las quinasas Aurora A y Aurora B desempeñan papeles importantes en la mitosis . La Aurora quinasa A está asociada con la maduración y separación del centrosoma y, por lo tanto, regula el ensamblaje y la estabilidad del huso. La Aurora quinasa B es una proteína pasajera de los cromosomas y regula la segregación cromosómica y la citocinesis .

Aunque hay evidencia que sugiere que Aurora C podría ser una proteína pasajera cromosómica, su función celular está menos clara.

Localización

Aurora A se localiza junto al centrosoma al final de la fase G1 y al principio de la fase S. A medida que avanza el ciclo celular, las concentraciones de Aurora A aumentan y la quinasa se asocia con los polos mitóticos y los microtúbulos del huso adyacentes. La aurora A permanece asociada a los husos durante la telofase . [7] Justo antes de la salida mitótica, Aurora A se relocaliza en la zona media del huso. [10]

Mitosis

Durante la mitosis, se ensambla un huso mitótico mediante el uso de microtúbulos para unir el centrosoma madre a su hijo. El huso mitótico resultante se utiliza luego para separar los cromosomas hermanos y formar lo que se convertirán en las dos nuevas células hijas. Aurora A es fundamental para la formación adecuada del huso mitótico. Es necesario para el reclutamiento de varias proteínas diferentes importantes para la formación del huso. Entre estas proteínas objetivo se encuentran la TACC, una proteína asociada a los microtúbulos que estabiliza los microtúbulos centrosomales y la kinesina 5, una proteína motora implicada en la formación del huso mitótico bipolar. [7] Las γ-tubulinas , la estructura base a partir de la cual se polimerizan los microtúbulos centrosomales , también son reclutadas por Aurora A. Sin Aurora A, el centrosoma no acumula la cantidad de γ-tubulina que los centrosomas normales reclutan antes de entrar en anafase . Aunque el ciclo celular continúa incluso en ausencia de suficiente γ-tubulina, el centrosoma nunca madura por completo; organiza menos microtúbulos de aster de lo normal. [8]

Además, Aurora A es necesaria para la adecuada separación de los centrosomas una vez formado el huso mitótico. Sin Aurora A, el huso mitótico, dependiendo del organismo, nunca se separará o comenzará a separarse solo para colapsar sobre sí mismo. [8] En el caso del primero, se ha sugerido que Aurora A coopera con la quinasa Nek2 en Xenopu s para disolver la estructura que une los centrosomas de la célula. Por lo tanto, sin la expresión adecuada de Aurora A, los centrosomas de la célula nunca pueden separarse. [10]

Aurora A también asegura la organización y alineación adecuadas de los cromosomas durante la prometafase . Está directamente involucrado en la interacción del cinetocoro, la parte del cromosoma a la que se une y tira el huso mitótico, y los microtúbulos extendidos del huso mitótico. Se especula que Aurora B coopera con Aurora A para completar esta tarea. En ausencia de Aurora A mad2, una proteína que normalmente se disipa una vez que se establece una conexión adecuada entre cinetocoro y microtúbulos, permanece presente incluso en la metafase. [10]

Finalmente, Aurora A ayuda a orquestar la salida de la mitosis al contribuir a la finalización de la citocinesis , el proceso mediante el cual el citoplasma de la célula madre se divide en dos células hijas. Durante la citocinesis, el centríolo madre regresa a la parte media del cuerpo de la célula mitótica al final de la mitosis y hace que los microtúbulos centrales se liberen de la parte media del cuerpo. La liberación permite que la mitosis se complete. Aunque se desconoce el mecanismo exacto por el cual Aurora A ayuda a la citocinesis, está bien documentado que se relocaliza en la parte media del cuerpo inmediatamente antes de completar la mitosis. [10]

Curiosamente, la abolición de Aurora A mediante la interferencia de ARNi da como resultado diferentes fenotipos mutantes en diferentes organismos y tipos de células. [10] Por ejemplo, la eliminación de Aurora A en C. elegans da como resultado una separación inicial de los centrosomas de la célula seguida de un colapso inmediato de los ásteres. En Xenopus , la eliminación impide que el huso mitótico se forme. [8] Y en Drosophila , las moscas sin Aurora A formarán efectivamente husos y se separarán, pero los microtúbulos del aster quedarán eclipsados. Estas observaciones sugieren que, si bien Aurora-A tiene ortólogos en muchos organismos diferentes, puede desempeñar un papel similar pero ligeramente diferente en cada uno de ellos. [10]

Mitosis

"La fosforilación de Aurora A dirige la traducción de poliadenilación citoplasmática de ARNm, como la proteína MAP quinasa quinasa quinasa MOS, que son vitales para completar la meiosis en los ovocitos de Xenopus ". [9] Antes de la primera metafase meiótica , Aurora A induce la síntesis de MOS. La proteína MOS se acumula hasta que excede un umbral y luego transduce la cascada de fosforilación en la vía del mapa quinasa. Posteriormente, esta señal activa la quinasa RSK que a su vez se une a la proteína Myt1. Myt1, en complejo con RSK, ahora no puede inhibir cdc2 . Como consecuencia, cdc2 permite la entrada en meiosis. [7] Un proceso similar dependiente de Aurora A regula la transición de la meiosis I a la meiosis II.

Además, se ha observado que Aurora A tiene un patrón de activación bifásico durante la progresión a través de la meiosis. Se ha sugerido que las fluctuaciones o fases de la activación de Aurora A dependen de un mecanismo de retroalimentación positiva con una proteína quinasa asociada a p13SUC1 [10].

Traducción de proteínas

Aurora A no solo está implicada en la traducción de MOS durante la meiosis sino también en la poliadenilación y posterior traducción de ARNm neuronales cuyos productos proteicos están asociados con la plasticidad sináptica. [10]

Importancia clínica

La desregulación de Aurora A se ha asociado con una alta incidencia de cáncer. Por ejemplo, un estudio mostró una sobreexpresión de Aurora A en el 94 por ciento del crecimiento de tejido invasivo en el cáncer de mama, mientras que los tejidos sanos circundantes tenían niveles normales de expresión de Aurora A. [7] También se ha demostrado que Aurora A está involucrada en la transición epitelial-mesénquima y en la transdiferenciación neuroendocrina de las células del cáncer de próstata en enfermedades agresivas. [11]

La desregulación de Aurora A puede provocar cáncer porque se requiere Aurora A para completar la citocinesis . Si la célula comienza la mitosis, duplica su ADN, pero luego no puede dividirse en dos células separadas, se convierte en aneuploide , es decir, que contiene más cromosomas de lo normal. La aneuploidía es un rasgo de muchos tumores cancerosos. [10] Normalmente, los niveles de expresión de Aurora A se mantienen bajo control gracias a la proteína supresora de tumores p53 . [7]

Generalmente se considera que las mutaciones de la región cromosómica que contiene Aurora A, 20q13, tienen un mal pronóstico. [7]

Osimertinib y rociletinib , dos medicamentos anticancerígenos para el cáncer de pulmón , funcionan desactivando el EGFR mutante , que inicialmente mata los tumores cancerosos, pero los tumores se reconectan y activan la Aurora quinasa A, convirtiéndose nuevamente en crecimientos cancerosos. Según un estudio de 2018, apuntar tanto a EGFR como a Aurora previene el regreso de tumores resistentes a los medicamentos. [12]

Interacciones

Se ha demostrado que la quinasa Aurora A interactúa con:

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000027496 - Ensembl , mayo de 2017
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  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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